命运多舛的基因疗法Zynteglo及其引发的思考

nicolechan

文〡科志康

蓝鸟生物Bluebird Bio正在调查两例镰状细胞病的血癌病例，这两例血癌病例由蓝鸟生物基因治疗药物Zynteglo(LentiGlobin)的临床试验引起。该基因治疗药物于2019年在欧盟获批用于治疗β-地中海贫血，售价177万美元。

2021年2月16日，蓝鸟生物宣布，在镰状细胞病基因治疗的临床1/2期试验中发现两例血癌病例，一例急性髓系白血病（AML）和一例骨髓增生异常综合征（MDS）后，该公司已停止在欧洲销售Zynteglo。该药在美国还未获FDA批准。

这项研究和镰状细胞病的另一个3期临床已被暂停，因为蓝鸟生物正在调查这些癌症与使用BB305慢病毒载体进行基因治疗之间是否存在因果关系。FDA和EMA都已收到有关事件的警报。

蓝鸟生物对这些癌症病例展开调查，以确定是否有因果关系。2021年2月17日，EMA表示，将对证据进行审查，并决定Zynteglo“或正在评估的任何类似药物”的未来监管措施。调查重点集中在Zynteglo的慢病毒载体是否插入人类基因组导致癌症：

1）了解病毒载体插入位置。如γ逆转录病毒的部分问题在于，它的整合位点接近于已知的与基因组稳定性和癌症形成有关的基因；

2）该慢病毒载体是否会对其插入附近区域的基因表达产生任何变化。在MDS病例中，蓝鸟生物尚不知道肿瘤细胞是否携带慢病毒载体序列，但已在AML病例的癌细胞中检测到病毒载体。

Zynteglo的历史充满了各种各样的挫折。2019年，Zynteglo在欧洲获得了治疗输血依赖性β地中海贫血的有条件批准，但蓝鸟生物随后将上市时间推迟到2020年，因为需要改进其药品规格和制造工艺。

然后2020年COVID-19大流行，尽管2020年1月在德国进行了象征性的上市，但截至11月，蓝鸟生物仍表示，预计将在2020年底前治疗第一名商业患者。目前为止，没有更新消息。与此同时，FDA要求蓝鸟生物提供更多关于其将用于商业产品和临床试验版本的制造过程的信息，展示药品的可比性，额外的需求将FDA申请时间推迟到2022年底。详见历史文章：FDA对Bluebird Bio基因疗法的生产工艺提出质疑并推迟了审批

更让蓝鸟生物痛苦的是，英国药品成本监督机构--国家卫生保健卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）刚刚拒绝在其指南草案中涵盖该基因治疗，并指出，该药临床试验规模小，患者随访时间短，缺乏长期价值的证据。

笔者点评：

基因疗法的安全性一直是备受关注的焦点，2020年底，Orchard Therapeutics公司同样使用γ-逆转录病毒作为载体的基因疗法Strimvelis也被怀疑导致了一名患者的白血病（详见历史文章：Strimvelis被怀疑导致一名患者白血病）。Strimvelis于2016年被EMA批准，但未在美国获批，反映了FDA对基因疗法的生产工艺和安全性的顾虑。如何管理离体细胞，成功移植细胞并确保患者安全将是该领域面临的长期挑战。