无菌工艺培养基模拟灌装次数

我的大大世界

大佬们，我们新建了新厂房，项目比较多，规格也比较多，现在想只在最大和最小规格执行3次培养基模拟灌装，中间规格首次执行一次，周期性不在执行，不知道这样有没有问题呀，翻了指南并没有明确说明，  你们碰到过新建厂房培养基模拟灌装执行次数的问题吗？欢迎讨论指导，谢谢。

山顶洞人

同品种才可以最大最小代替。
不同的，还是审慎评估后确定

lunmulunmu

新建厂房，历史资料不足，建议系统的做一做，其中特别相近的可以评估试一试。

我的大大世界

山顶洞人 发表于 2021-6-15 09:41
同品种才可以最大最小代替。
不同的，还是审慎评估后确定

这个有法规或指南参考吗？大佬，我也是这么想的，但是领导倾向于做3+1

山顶洞人

我的大大世界 发表于 2021-6-15 10:09
这个有法规或指南参考吗？大佬，我也是这么想的，但是领导倾向于做3+1

你不是已经看了，模拟灌装的指南了？
你们领导倾向于什么，让他找证据去，

摩西擎仗劈红海

只要没有显著上的差异，一般都只要做最大和最小，这两个不管是在PDA TR22还是FDA指南，都是这样建议的，这两个规格是有其代表意义的。按照括号法或者矩阵法，中间规格一般也能涵盖到。

大草原制药人

经过风险评估；最大，最小和中间各一批次；加起来就是三批呀。

王成

无菌药品附录第四十七条明确规定，培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行三次合格试验。这个跟你产品规格没有关系，你的非最终生产线首次必须得做三次模拟灌装，在座的各位老师你们公司是根据规格做培养基灌装的吗？

117342780

看看GMP指南无菌药品

史伟伟1

117342780 发表于 2021-6-17 16:35
看看GMP指南无菌药品

老师，参考法规的全称是什么呀？

117342780

史伟伟1 发表于 2021-10-29 13:15
老师，参考法规的全称是什么呀？

全称就叫 药品GMP指南 无菌药品

kaifwang

药品法规就是规定3批次，做三次没有问题。这些的前提就是经过有效的评估，生产工艺尤其市灌装工艺具有一致性，如果没有，三次就可以了。当然你也可以多做，实际你也做了很多次。
按验证原理要求，当然每个规格、品种都需要做，关键你能做，还是想做

sjx518

只要没有显著上的差异，一般都只要做最大和最小，这两个不管是在PDA TR22还是FDA指南，都是这样建议的，这两个规格是有其代表意义的。按照括号法或者矩阵法，中间规格一般也能涵盖到。

小金库

感谢分享。

尹格里希

王成 发表于 2021-6-15 12:48
无菌药品附录第四十七条明确规定，培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行三次合格试验。这个跟 ...

您的意思首次验证每个规格做三次？

205007

其实就是首次设备验证三批就行了，不是针对产品的，产品是三批工艺验证，指南没要求的

小金库

感谢蒲友，谢谢分享

药白2021

APS模拟的是生产工艺，当生产工艺相同时，该产线的最小、中间、最大规格应该是不受规格的限制。所以实际执行时，以下组合应是可以的吧：
1）2次最大规格+ 2次最小规格
2）2次最大规格+1次最小规格
3）2次最小规格+1次最大规格
再验证时，最大最小规格定期切换执行。

dghonst

名称    FDA无菌生产cGMP指南 PIC/S PI 007-6无菌工艺验证的建议 欧盟GMP附录1（征求意见稿1）无菌药品 欧盟无菌附录1正式版 欧盟GMP附录1（征求意见稿2）无菌药品 中国 无菌工艺模拟试验（征求意见稿） 无菌药品附录　 PDA TR22 无菌工艺模拟 PDA TR22 无菌工艺模拟 频率和数量 31 首次至少3个连续、成功的试验。 初始（在开始常规生产之前，新工艺、新设备或者工艺、设备、环境重大变更，人员重大变更（新班次），直接接触产品的设备维修或HVAC维修后）试验由每班次的三批合格模拟试验组成。 首次验证通常每班应有3个连续符合要求的模拟试验，空调系统、设备、主要设施停用、操作和班次的变化等任何重大调整后也同样。 9.38 APS应该作为初始验证的一部分，应有至少三次连续的令人满意的模拟测试，并涵盖所有班次、以及当操作、设施、服务或设备发生了对产品无菌保障有影响的重大变更后（例如：HVAC系统、设备、工艺、班次数和人员数量、主要设施关停）。对于每一种无菌工艺、每条灌装线和每个班次，APS（周期性再验证）通常一年应该被重复两次（大约6个月一次）。每名操作人员至少要每年参加一次成功的APS。当生产线停产前、长期不使用、或者在停用或移位前，应该在最后一个生产批次后进行一次无菌工艺模拟试验。 9.40 工艺模拟试验应该执行首次验证，每班应有至少三个连续符合要求的、涵盖所有无菌工艺中可能发生的换班的模拟试验, 还包括操作、设施、服务或设备（如 HVAC 系统调整、设备、主要设施关闭、工艺变更、班次数和人员数量等）。 所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员，包括观察人员和维修人员，每年至少参加一次成功的无菌工艺模拟实验，方可参与正常生产的无菌操作。 首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。   空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 对于新的设施、生产线或无菌工艺应该进行3次连续成功的试验。 对于新的设施、生产线或无菌工艺应该进行3次连续成功的试验。 32 正常生产时，每条生产线每半年一次。 持续试验：在诸如工艺、设备、环境的较小的关键变更或者生产线闲置超6个月时，日常周期性监测时。每年、每条生产线每个班次至少2次。 每一种无菌工艺和灌装线、工艺模拟试验通常一年应重复两次（约6个月） 9.39当手动操作时（如无菌配制或分装），每种容器/密封件和设备链应该先经过验证，每个操作人应该参与至少三次连续成功的APS，并且每班大约每6个月再进行一次APS。APS批量大小应模拟常规的无菌生产工艺。 对于每一种无菌工艺和灌装线，工艺模拟试验(周期性再验证) 通常一年应该被重复两次(大约每六个月)，每名操作人员至少要每年参加。 新建无菌生产线，在正式投产之前，每班次应当连续进行3次合格的模拟试验，在无菌生产工艺中一条生产线存在多台相同功能设备时，应进行风险评估确定相关验证次数，但每台设备应至少经过一次模拟试验。 　 对于一个已有的设施，每一个无菌灌装线至少一年2次，广泛使用6个月的间隔。 对于一个已有的设施，每一个无菌灌装线至少一年2次，广泛使用6个月的间隔。 33 所有进入无菌生产区的人员，包括技术人员和维修人员都应参加，至少每年1次。 如果日常超出行动限，需要再验证，数量依据调查的结果，1-3批。 当生产线长期不使用、或者在停用或移位前，应考虑在最后一个生产批次后进行一次无菌工艺模拟试验。 9.46目标应该是零生长，任何受污染的容器都应判定APS失败，并应采取以下行动： 当生产线长期不使用、或者在停用或移位前，应该考虑在最后一个生产批次后进行一次无菌工艺模拟试验。 正常生产期间应当按照每条生产线每班次每半年进行一次试验，每次至少一批。对于因其它原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟实验。 　 变更 　 34 参与实验操作人员的工作要和日常生产中的责任相关联 　 人工灌装时，每种产品、容器密封、设备培训和操作人员应大约6个月进行一次再验证。以下情况应重复进行首次验证：1.对特定过程的再验证失败，并已采取了纠正措施；2.已经有很长一段时间没有进行具体的无菌操作了；3.对无菌工艺有潜在影响的曹祖哦、设备、人员、程序或环境的变更，或增加了新的产品容器或容器密封组合。 3）应进行足够数量的成功的连续重复APS（通常至少3次），以证明该过程已恢复到控制状态 9.41 当手动操作时（如无菌混粉或分装），每种容器/密封件和设备链应该先经过验证，每个操作人应该参与至少三个连续成功的 APS，并且每班大约每 6 个月再进行一次 APS。APS（无菌工艺模拟）批量大小应模拟常规的无菌生产工艺 空气净化系统、生产用设备、无菌生产工艺及人员重大变更，或设备的重大维修后，应通过风险评估确定无菌工艺模拟再试验的批次数。 　 　 　 35 可能会影响无菌产品不受污染的无菌生产能力的趋向性变更和时间都应该通过额外的培养基灌装试验再作评估。如：   工厂和设备的改善、生产线放置变更、人员的重大变更、环境测试结果异常、容器密封系统变更、成品无菌测试结果污染 　 每名操作人员至少每年参加。 "9.49在以下情况下，无惧年公益应重新进行首次验证： 9.51在以下情况下，无菌过程或灌装应重复初始验证:   i. 特定的无菌生产工艺已经很长时间没有生产了。   ii.工艺、设备、程序或环境有可能影响无菌工艺，或采用新的产品容器或密封件组合。 应充分评估生产线的风险，在发现设施、人员、环境或工艺的持续监测出现不良趋势或无菌不合格时，也应考虑再次进行模拟试验。 　 　 　 36 培养基灌装失败，要再做三次连续、成功的试验。 　 　 　 　 　 　 　 　 生产线组合和速度 45 应适当结合实际生产线速度范围。如：包括所有容量和尺寸的西林瓶。每次应评价一个最差生产线速度。选择的速度应得到证明，如：高速线容易停车，而低速时暴露时间长。 应当采用容器的尺寸和开口以及生产线速度的恰当组合（最好采用极端值） 确定用于验证的容器/密封组合的代表性尺寸。可以考虑用括号法或矩阵法。 9.36在制定APS计划时，应考虑以下内容：   1）识别最差的情况，包括相关变量，例如容器大小和生产线速度及其对工艺的影响。评估的结果应该为所选择的变量提供合理说明   2）确定用于验证的容器/密封件组合的代表性尺寸。在证明不同产品、相容容器/密封件工艺等效性的情况下，可以考虑用括号法或矩阵法对相同的容器/密封组合进行验证。 　 模拟试验应涵盖产品实际灌装速度范围，基于无菌风险的角度分析评价灌装速度对工艺过程及其他方面的影响程度，如采用最慢的灌装速度、最大的容器用以模拟最长暴露时间；也应考虑采用最快的灌装速度、最小的容器，用以模拟最大操作强度/难度。 　 最快的速度灌装最小的单元，最慢的速度灌装最大的单元。 大容量用最慢速度（最大暴露）   小容量最快速度（操作困难） 46 　 由于瓶子较长时间暴露于环境中，最差条件通常被认为是有瓶口最大、尺寸最大的容器。小安瓿瓶告诉运行，由于可能不适应告诉而导致经常塞瓶，需要操作共进场调整，也是最差条件之一。 　 　 　 一条灌装线上有多种规格容器时，应进行风险评估选择模拟的容器。一般选择最小和/或最大尺寸的容器进行培养基灌装模拟试验。当使用特定的容器/胶塞组合存在特别的操作问题，如卡瓶、卡塞，即增加干预的情况，建议单独对其进行工艺模拟验证。 　 一般模拟最大、最小容器，如因灌装机适应性原因，也会造成额外的试验。对于新设施，其中两次试验应使用最大容器，一次使用最小容器是首选，周期性应在不同尺寸间轮换。