还在采用人体预BE试验指导药学研究吗？ — 对替米沙坦片研发工作的点评

孙艳红

作者：谢沐风  来源：蒲公英

【预热阅读】替米沙坦片一致性评价首家申报（仅需30秒）

针对部分美国海归在开展仿制药处方工艺开发时，采用多次/多个人体预BE试验指导确定的作法，本人曾于2017-12发表“溶出VS预BE，哪一个更能多快好省地抵达BE试验终点？”一文予以反驳。因此种做法虽说不可，但代价过大，在已有成熟的体外溶出评价法存在前提下，该法显得事倍功半、得不偿失。

尤其在2018-12第一批“4+7带量采购”出台后，如何提高仿制药研发性价比和如何降低研发费用，更成为当务之急。遗憾的是：在2019-05-29迈迪信泽发布“南京双科医药研制的替米沙坦片通过BE试验已申报至CDE，成为该品种一致性评价首家申报”的公告中，再次提到“采用多次人体预BE指导药学研究”。

目前，通过BE已无需大惊小怪，研发界关注的是历程，盖因实验成本实在过于昂贵。公告中写道：双科医药历时三年，通过大量处方筛选，绕开专利壁垒，解决了粘冲、涩冲等一系列难题；并组织多课题组联合攻关，对比不同介质中自制处方与参比制剂的数百条溶出曲线，筛选出与参比溶出相似的处方工艺，并用多次人体预BE指导药学研究，终于攻克难关。

做了数百条溶出曲线，预BE试验还失败数次，充分说明所研究的溶出曲线未涵盖原研药所有核心曲线，即药片尚未雕琢好，但该公司一定苦于不知哪几条溶出曲线有区分力、即最能代表原研药内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线（这正是本人想建立中国版《原研药多条特征溶出曲线数据库》的初衷）， 只好盲人摸象般地开展了预BE试验，首次失败后并未通过深入溶出找寻仿制药与原研药的显著性差异，而是通过体内失败参数的高低冒失地调试处方工艺，结果造成历经数次预BE试验的艰辛过程。

由此可见，本人提倡已10年的溶出理论和应用技巧，依然有部分同仁未能掌握，想必还是内心深处质疑其作用、抵制其使用吧！都说“改变自己是神、改变他人是神经病”，但看到这样公开的劳民伤财和渡尽劫波案例，本人都为之感到心痛与扼腕。因为这种依靠“人海战术“堆建出来的BE成功，是不应被提倡的。还望双科医药理解在下初衷！

总之，本人15年前从日本学回的溶出技术，早已不再纠结和关注“体内生理学、参比制剂PK特性、体内外相关性、…”等传统问题，而是演变成将仿制制剂打造成至少90分的评估方法与衡量标尺（原研药100分），并用以确立仿制制剂研发的努力方向与奋斗目标。达到目标分后，BE试验的成功和临床上的全面替代均将水到渠成。

衷心希望业界同仁都能尽快掌握溶出这门利器，为您的仿制药研发助力。

《附上报道原文》

日前，南京双科医药研发的替米沙坦片首家完成仿制药质量和疗效一致性评价资料申报(受理号CYHB1950360)。

替米沙坦属于特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂，主要适用于成年人原发性高血压。同时适用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。是目前唯一具有全面心血管保护适应症的ARB（经美国FDA和欧盟EMEA批准）。替米沙坦属长效降压药物，能稳定控制24小时内的血压，对于心、脑和肾脏等器官具有良好的保护作用。

2017年仅在中国公立医疗机构终端替米沙坦片销售额超过10亿元，其中80%为原研勃林格殷格翰，进口替代极不充分，原研价格是国产仿制药的3~5倍。

上海信谊天平药业有限公司选择具有二十多年新药研发经验的南京双科医药开发有限公司进行替米沙坦片仿制药质量和疗效一致性评价研究。

双科医药历时三年，针对替米沙坦原料的特性，在处方研究过程中，通过大量的处方筛选，绕开专利壁垒，解决了粘冲、涩冲等一系列难题。组织多课题组联合攻关，对比不同介质中自制处方与参比制剂的数百条溶出曲线，筛选出与参比溶出相似的处方工艺，并用多次预BE来指导药学研究，终于攻克难关。

替米沙坦片一致性评价更大的困难来自高变异性，文献报道替米沙坦个体内变异系数高达80%，这使生物等效性研究极其困难。双科医药研发的替米沙坦制剂与原研药参比制剂一次通过生物等效性研究。

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lchenglin

替米沙坦都过了五六家了吧，说明这个东西BE也不是那么难做。
另外，我觉得个体内变异系数80%这个说法有点扯，如果真有这么大，那估计没法做了。