药物警戒中自发呈报系统数据库与MedDRA术语集

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Pharmacovigilance (PV, or PhV)这个概念，1974年，首次在法国诞生；1992年，欧盟首次正式给出“药物警戒”的明确释义：所有防止和检测药物不良反应的所有方法，不仅限于上市后的药品，还包括上市前临床试验阶段和临床前研究阶段；2002年，WHO进一步完善了药物警戒的定义：为发现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。所以，药物警戒是基于不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测基础上衍生的概念，然后扩展到关注药品滥用，误用，药物相互作用等其他与用药有关的安全问题。
我国PV相对于发达国家起步是较晚的，2011年，《药品不良反应报告和监测管理办法》出台，2018年9月，NMPA发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，2019年8月，新修订《药品管理法》正式颁布，明确指出将建立药物警戒制度，2021年5月，国家药监局正式发布《药物警戒质量管理规范》（GVP），要求采用基于信号检测、进行风险评估、开展药品上市后安全性研究等方式对药品安全风险进行识别与评估。作为药物警戒工作者的指南针，GVP对开展药物警戒活动进行了系统的规范和指导。
药物警戒的重点是在于主动发现，这种主动发现是基于高水平的数据挖掘和自动化分析系统，由于药物警戒报告是使用个案安全报告（ICSR）编制，这就需要建立涵盖足够多存储数据的监测数据库，或手动或自动采用流行病学方法及统计学方法对数据库进行搜索。
目前医药行业对于药物警戒的意识也在迅速提升，随着上市新药数量的快速增长，不良反应报告数量也在逐年递增。全球各个国家或组织以及部分医药企业已经建立了药品上市后不良反应监测数据库，下面以WHO的数据库为例，简单介绍一下。

WHO VigiBase1978，WHO在瑞典的乌普萨拉建立乌普萨拉监测中心（UMC），最初只有瑞典医疗产品局的三名药剂师组成，目前已发展有100多名员工，主要通过从成员国的国家药物警戒中心收集、评估和交流有关药物益处、危害、有效性和风险的信息来开展工作。这些收集的信息共同组成了WHO 全球个人病例安全报告数据库 ( VigiBase )。
每个成员国至少每季度向乌普萨拉监测中心（UMC）的VigiBase提交药品不良反应报告一次，在提交时注明该药品不良反应发生日期和记录进入VigiBase日期。数据库的下载链接需要通过一定的途径获取，申请者可与UMC联系订购数据，方式一般是自定义检索（vigibase custom searches）和个例报告提取（vigibase extract caselevel licence）。VigiBase 中的所有数据都自动编码为 MedDRA（medical dictionary for regulatory activities，由ICH开发的准化医学术语词典）和 WHOART（WHO adverse reaction terminology，WHO不良反应术语）。

MedDRA术语MedDRA建立的目的包括：①用于人用药品生命周期的所有阶段，即贯穿临床试验到上市后阶段 ; ②支持电子递交，如 ICH E2B，个例安全报告（individual case safety reports, ICSR）传输信息标准和电子通用技术文档（electronic Common Technical Document, eCTD），用于向国家或地区监管部门提交授权申请；③持续维护，以跟进监管环境和医学进展的变化。并由经公开竞标签约维护和支持服务组织（Maintenance and Support Services Organization, MSSO）进行维护和更新。一致的术语可提高共享 MedDRA对数据进行编码时的医学准确性，并促进学术团体、商业团体和监管机构对共享的数据有一致理解，不会产生偏差。所以不同用户在使用 MedDRA进行编码时，必须遵守既定的原则。

MedDRA在中国NMPA于2018年1月发布了实施包括MedDRA在内的若干ICH二级指导原则的落地计划，要求自 2018 年 5 月 1 日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应（suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR）适用 MedDRA和 E2B，自 2019 年 7 月 1 日起报告上市后 ICSR  可适用、自 2022 年 7 月1 日起适用 MedDRA和E2B。
从监管的角度来看，MedDRA 在我国的实施可以为药品和疫苗安全性数据在 NMPA 与其他监管机构之间的共享和交换提供了便利。但是现在也面临了一些挑战，那就是新旧术语集之间转换。WHO-ART 是我国在 MedDRA 实施之前普遍用于编码不良事件的术语集。可以根据MSSO提供的WHO-ART 至 MedDRA 的映射文件，进行 2 个术语集之间的转换。在应用过程中，国内用户可能会发现较多中文名称翻译不准确或不符合国内习惯，因此可能存在需增加或停用某个术语情况，NMPA ICH办公室的M1工作组就会向MSSO提交变更申请。
MedDRA的5级结构举例如下：

MedDRA 的 5 级结构中，低水平术语（LLT）特异性最强，所以 MedDRA 编码都要从 LLT开始。药品不良反应报告时，对于旧术语集可能不包含的性别特异性术语，需要尤其注意。在 MedDRA 里，女性不育（infertility female）和男性不育（infertility male）；男性乳腺癌，女性乳腺癌等都是不同的 LLT/首选语（PT）。女性不育，男性不育这些在 ICD-10 和 WHO—ART 中有同样的性别描述，编码时可直接对应；但对于乳腺癌，旧术语集里没有性别特异性术语，在用 MedDRA 进行编码的时候，需要结合报表信息进填报。如病例报告中原患疾病填写的“乳腺癌”，性别“男”。鉴于 MedDRA中的男性乳腺癌和女性乳腺癌是不同的 LLT，所以编码的时候应选择“男性乳腺癌”LLT。

由于MedDRA 是以英文为主语言的术语集，所以LLT 层级可能包含口语化的，或与某种文化有关的独特英语术语，在不同语言版本中，并非每个 LLT 都有唯一对应的翻译。鉴于药品不良反应工作分析评价风险信号主要还是基于 PT 层，所以在选择哪个重复翻译的 LLT上面，不用考虑很多，可以从以下顺序进行参考：①有英文原词的，按照英文原词匹配；②其中一个为 PT 术语时，则选择 PT 术语的代码；③均非 PT 术语时，部分术语有常用的英文表达，选常用的表达，其次选现行术语中代码最小的一个。

医疗机构报告的两份药品不良反应病例报告中，其中一例患者是 83 岁女性，原患疾病填写为“老年阴道炎，宫腔感染”。另一例患者是出生 2 d 的新生儿，原患疾病填写为“宫腔感染，特大婴儿，新生儿黄疸”。MedDRA 中没有“宫腔感染”LLT，有子宫内感染和子宫感染两个 LLT。对于这两个术语的区别，需要看一下层级结构。子宫感染，对应的 PT 是子宫感染，HLT 是女性生殖道感染和子宫感染和炎症。子宫内感染，HLT 除了女性生殖道感染，另一个是孕妇疾病引起的胎儿疾病，HLGT 是各种胎儿并发症。因此出生 2 d 的新生儿的药品不良反应病例包括在内，其原患疾病名称应该编码为“子宫内感染”。

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