CDE：放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）发布

沁人绿茶.

转自：CDE 编辑：水晶


6月28日，CDE公开征求《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）》意见。


适用范围：


局部给药和系统给药的放射性治疗药物因给药途径不同，药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，因此，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研发的各个方面均存在较大差异。本指导原则仅适用于系统给药的放射性治疗药物新药的临床研发。


主要内容：


第一、二部分前言阐述了指导原则的撰写背景、主要目的和适用范围。


第三部分介绍放射性治疗药物的特点。  


第四部分介绍临床试验设计的考虑要点，主要针对与非放射性不同的几个方面进行撰写。  


第五部分其他需特别关注的问题包括辐射防护、跨学科合作和联合用药的考虑。

放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则  

（征求意见稿）   

一、前言  

放射性治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。根据给药途径不同可分为系统给药和局部给药，系统给药包括同位素药物（例如131碘[131I]化钠、氯化223镭[223Ra]等），和一些放射性配体药物；局部给药包括植入放射性籽粒（例如碘[125I]密封籽源、钇[90Y]微球等）。由于放射性药物具有独特的作用机制和安全性特征，因此，其临床研发也具有独特的评价体系，同时，其研发过程中的管理应遵循《放射性药品管理办法》的相关要求。  

国家药品监督管理局（NMPA）已于2020年10月发布了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》和《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》。为更好的推动和指导申办者在放射性治疗药物领域的临床研发、明确技术标准，我们结合国内外放射性治疗药物研发经验，借鉴国际相关技术要求制定本指导原则。  

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着新技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外机构发布的相关指导原则。本指导原则仅针对放射性治疗药物临床试验的特殊原则进行撰写，药物研发的一般原则可参考国家药品监督管理局发布的《药物临床试验的一般考虑》和其他相关指导原则。  

二、适用范围  

局部给药和系统给药的放射性治疗药物因给药途径不同，药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，因此，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研发的各个方面均存在较大差异。本指导原则仅适用于系统给药的放射性治疗药物新药的临床研发。  

三、放射性治疗药物的特点  

（一）作用机制  

放射性治疗药物的作用机制与不含放射性核素的非放射性药物（下文中“普通药物”均指非放射性药物）不同，为了避免放射性药物的无效暴露，需要利用靶向作用将放射性核素递送到目标病变部位。通常，靶向作用通过两种途径实现，一种是靶向组分（配体），例如肽或单克隆抗体（mAb），其通过连接体/螯合剂与放射性核素结合；另外一种是，一些放射性核素具有内在的靶向化学性质，进入体内后会在特定器官或癌症组织中自然蓄积，被称为“亲器官物质”，例如223镭（一种亲骨物质，用于治疗前列腺癌骨转移）和131碘（一种亲甲状腺物质，用于治疗甲状腺功能亢进和分化型甲状腺癌）。  

放射性治疗药物通过放射性核素发射的射线诱导细胞死亡，辐射的生物学效应主要由DNA和/或细胞膜的损伤引起。除了对靶细胞的直接杀伤外，还可能通过辐射产生的“交叉火力”和“旁观者”效应对邻近（肿瘤）细胞产生间接杀伤，甚至通过辐射诱导的免疫反应远隔效应对远处细胞产生额外杀伤[1]。  

（二）不同放射源的药物作用特点  

根据放射性核素的衰变类型，可对放射性治疗药物进行分类[2]：  

●α放射性治疗药物[3]（采用发射α粒子的放射性核素，例如223镭、225锕、227钍、211砹、212铅、213铋等）  

●β放射性治疗药物[3]（采用发射β粒子的放射性核素，例如177镥、131碘、90钇、67铜、188铼等）  

●俄歇（Auger）电子放射性治疗药物[4]（采用通过电子俘获衰变的放射性核素，例如125碘，111铟等）  

α粒子具有传能线密度（LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点，通常在组织中穿透距离约40-100μm（<10个细胞直径）。α粒子的高传能线密度可使肿瘤细胞核中的DNA双螺旋链断裂而引起细胞凋亡，并且所需放射性剂量较低，数个穿过细胞核的α粒子足以杀死细胞。  

β粒子(β-)是高能自由电子。β粒子LET远低于α粒子，但穿透力高于α粒子，其在生物组织中可穿透几百个细胞，发挥交叉火力效应，可破坏并消灭邻近的癌细胞。  

γ射线(γ)是原子核发射的高能光子。γ射线在体内穿透力较强，引起的电离辐射损伤小，通常用于诊断性显像，不适用于治疗。但有些用于治疗的β粒子放射性核素，同时也发射γ射线，例如177Lu能在体外被γ相机或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）探测到进行显像，可用于治疗的监测、辐射剂量评估或诊断。  

俄歇电子（Augereletrons,AEs）是无辐射跃迁引起的低能电子，其作用范围远低于α粒子与β粒子，可直接定位病灶部分而不损伤其余的细胞。其LET低于α粒子，但远高于β粒子，通过直接或间接损伤肿瘤细胞的DNA并破坏细胞膜实现治疗作用。  

（三）剂量组成  

放射性治疗药物有两个剂量单位：放射性/辐射剂量（即放射性活度，以贝克勒尔（Bq）或居里（Ci）为单位）和配体的质量剂量（即抗体、肽、连接体/螯合剂，单位为克或毫克）。放射性药物中的配体与放射性核素结合的量称为放射性比活度（单位为MBq/mg）。  

1、配体的质量剂量  

放射性治疗药物中放射性核素的质量远小于配体（小分子、肽或抗体）的质量。实际上，放射性治疗药物中的相当一部分配体并未与放射性核素结合，或单独存在，或与衰变后的稳定同位素结合。配体通常的质量剂量均显著低于能发挥药理学作用所需的剂量。小分子或肽类配体的质量剂量通常在微剂量范围内（根据ICH指南M3，微剂量的通用定义为100μg或更低）。基于单克隆抗体的靶向分子的质量剂量通常处于毫克范围内，通常也远低于治疗用单克隆抗体或抗体药物偶联物对相同靶点产生药理学作用所需的剂量。因此放射性治疗药物在化学剂量上通常较为安全。  

2、辐射剂量  

辐射剂量学研究的目的是定量评估各脏器或组织的吸收剂量和全身有效剂量。  

放射性治疗药物的有效性和安全性主要基于射线能量和辐射暴露，因此辐射剂量学在放射性治疗药物的临床研发中具有重要的作用。辐射剂量的测定贯穿于放射性治疗药物研发的各个阶段。然而，测量频率会随着开发阶段的不同而变化，从在早期开发中密集收集辐射剂量信息，到后期研发中继续稀疏收集相关信息。目标是在临床研发中收集到足够的辐射剂量信息，以避免药物获批后进行更多的剂量的测定试验。  

放射性治疗药物生物分布的定量评估可指导首次人体试验中起始剂量的确定，并提供需要密切监测的高摄取器官的信息。但后续的剂量递增和个体患者的管理则应根据获得的临床安全性数据和放射性药物实际分布情况进一步确定，而不是根据预测的吸收剂量限度。  

3、器官耐受剂量限值  

由于体外放射治疗（EBRT）在临床广泛应用，其吸收剂量与毒性之间的关系和阈值已经确定。EBRT阈值是通过测量输送至正常组织的预测剂量、实际吸收剂量以及5年内相关不良事件的发生来确定的。虽然，EBRT的器官耐受剂量限值可作为放射性治疗药物的参考，但是EBRT的辐射反应与正常组织对放射性药物引起的内照射在能量分布的空间不均匀性、吸收剂量率、微尺度剂量测定和药代动力学[5]等方面存在显著差异，尤其是在涉及到α放射性核素药物时，因此，无法完全按照EBRT确定的剂量限值计算放射性药物的给药剂量。  

目前，放射性药物的器官剂量限值研究很少，即使针对少数器官提出的剂量限值也是主要基于β放射性药物的数据[5]，而每种放射性药物的耐受剂量限值受使用何种β放射性核素、不同配体之间的生物分布差异以及不同疾病状态的影响。因此，对于放射性治疗药物，采用现有的正常组织剂量限值仅是作为参考，而不是绝对的阈值。  

当对α放射药物进行剂量测定计算时，可以将α辐射的估计吸收剂量乘以相对生物学效应（RBE）值，但仍需考虑放射性核素的微观尺度分布差异而导致的预测毒性与观察毒性的差异。由于目前的技术尚无法准确测量人体给药后α放射药物及其衰变子体核素的发射量，因此，在开发出可以准确定量的技术之前，需要使用替代方法来估计肿瘤和正常器官的辐射暴露，并根据剂量相关的临床安全性数据来优化剂量选择。  

（四）安全性特征  

放射性药物的安全性问题是由辐射引起的细胞杀伤效应导致的，可分为确定效应和随机效应两种不同的辐射效应。  

确定效应是指辐射导致的具有确定性的辐射效应，其严重程度与剂量相关，有明确的吸收剂量阈值。放射性白内障和晚期组织纤维化是确定效应的例子[6]。确定效应发生的时间与细胞和组织的更新快慢有关。在细胞更新快速的器官中（例如骨髓、小肠和口腔黏膜），可在数天至数周内出现放射损伤症状（例如，骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻以及口腔黏膜炎等），这些器官的放射损伤被称为早期或急性放射毒性，通常呈自限性，并且可逆；而在细胞更新较慢的器官中（例如肺、肝、肾、骨和膀胱等），在数月至数年的潜伏期之后才出现放射损伤症状（例如间质性肺炎和肺纤维化、肝或肾衰竭、放射性骨坏死和出血性膀胱炎等）。这些器官的放射损伤被称为迟发放射毒性，通常是进展性和不可逆的。  

随机效应是指辐射效应的发生概率与剂量成正比而严重程度与剂量无关的，具有随机性的辐射效应[6]。致癌和遗传效应属于随机效应。癌症发生是电离辐射最重要的随机效应。癌症发生的潜伏期通常以年计，白血病为5～7年，实体瘤为10～60年。除更高的辐射剂量外，暴露时年龄较越小、暴露后时间越长，则辐射诱发癌症的风险越高。  

（五）辐射防护措施  

放射性治疗药物在带来治疗获益的同时，也可能对周围人员和环境造成一定的辐射危害。因此，需要合理进行放射性核素使用场所的布局与屏蔽设计，加强职业人员、病人和公众的防护，加强放射性三废的管理，确保人员和环境的安全。  

受试者的辐射防护可参考国家职业卫生标准《GBZ120-2020核医学放射防护要求》和《GB16361-2012临床核医学的患者防护与质量控制规范》。医护人员、工作人员、受试者家属和其他患者的辐射防护应参考国家标准《GB18871电离辐射防护与辐射源安全基本标准》和国家职业卫生标准《GBZ120-2020核医学放射防护要求》。环境放射性安全参考国家生态环境标准《HJ1188-2021,核医学辐射防护与安全要求》、《GB18871电离辐射防护与辐射源安全基本标准》和《GB14500-2002放射性废物管理规定》。  

（六）诊断和治疗的一体化研发  

在NMPA已发布的《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》（2020年）中描述了放射性诊断药物的开发目的，主要用于疾病筛查、诊断和分期。除此之外，放射性配体显像（RLI）也可作为放射性配体治疗（RLT）的患者筛选工具，即首先使用一种放射性药物通过显像识别表达特定靶点的细胞进行诊断，之后再使用第二种具有相同或相似化学结构的配体的放射性治疗药物，通过靶向特定靶点的病变细胞产生辐射效应进行治疗。  

在诊治一体化的RLI和RLT研发，由于RLI的研发目标不是作为疾病的筛查、诊断或者分期，而是作为RLT治疗的患者筛选工具，因此，评价RLI应采用与RLT的作用和性能相关的研究终点，而不是采用敏感性、特异性或准确性等研究终点。  

（七）研究中显像剂的使用  

对于不能进行直接显像的放射疗法，如发射α粒子的放射性治疗药物，辐射剂量学的测定建议使用已确立的影像技术检测放射性核素标记的靶向部分。例如，此类替代显像剂可以使用SPECT可检测到的单光子发射放射性核素（例如111In），或正电子发射放射性核素（例如89Zr）进行PET显像。  

四、临床试验的设计考虑  

（一）首次人体研究（FIH）  

1、研究人群  

放射性治疗药物的临床研究应选择患者而不是健康受试者作为研究对象。  

由于RLI半衰期极短、给药剂量且放射能量较低，如进行诊疗一体化研发，可考虑在RLI的FIH研究中选择健康受试者作为研究对象。  

2、FIH剂量选择  

选择FIH时应考虑放射性药物的放射性给药剂量（即给药活度）和非放射性部分的质量剂量两个因素，当非放射性部分的质量极低（如微剂量）时，则不需要考虑非放射性部分的质量剂量因素。  

尽管放射性治疗药物的器官耐受剂量与EBRT的器官耐受剂量不可直接相比，但参考EBRT的器官暴露阈值作为起始剂量，可降低首次人体研究的安全性风险。  

放射性治疗药物在临床前动物模型的生物分布、辐射剂量学和毒理学研究可指导首次人体试验中起始剂量的确定，并可以初步确定哪些器官具有潜在发生放射性不良事件的风险。可通过比值法（例如，体重/结合摄取时间比）将临床前动物模型生物分布和辐射剂量学结果外推，以便预测人体生物分布和剂量学。药物非放射性部分的最大耐受剂量可根据动物模型的毒理学研究进行推断。一般毒理学研究应使用非放射性“冷药”进行，以评估剂量大于最大预期人体质量剂量的药理和/或毒性效应。  

对于α放射性药物，可使用替代显像剂进行评估生物分布。  

3、剂量限制性毒性的定义和总体安全性特征  

放射性治疗药物的安全性特征需考虑急性毒性和迟发性毒性两方面。急性放射毒性在给药后短时间内出现，因此判断不良事件与治疗药物的相关性时，可将辐射暴露与出现不良事件的时间间隔作为重要标准。迟发性毒性可见于肾脏、肝脏、中枢神经系统等器官或继发性肿瘤，直至治疗后数月或数年才会显现。因此，适当的剂量限制性毒性的安全性观察期（用于评估急性毒性，通常4-6周）和充分的长期安全性随访（约1年）是确保全面评估安全性特征的关键。  

（二）剂量探索研究  

1、II期推荐剂量（RP2D）的确定  

对于放射性治疗药物，RP2D包括总累积剂量、剂量分割和给药频率。RP2D应基于包括安全性、有效性、生物标志物、PK/PD和剂量学数据在内的所有可用数据确定。  

对于发射γ射线的放射性治疗药物，可直接进行剂量测定估算，在I期研究时，可以生成剂量学数据，对辐射最敏感的器官计算累积剂量，并探索吸收剂量与疗效、安全性之间的关系，以促进剂量优化。  

对于不能进行直接剂量测定的放射性药物，尤其是发射α粒子的放射性药物，该方法不适用，可使用替代显像剂评估生物分布和肿瘤摄取。  

由于患者本身的基础疾病和患者的自身因素，使得辐射剂量学有高度变异性，限制了辐射剂量学预测个体毒性和/或有效性的能力。因此，辐射剂量学只能作为剂量递增研究中临床安全性和有效性评估的支持性信息。在临床研究中，应基于临床安全性评价而非计划的摄取剂量限值进行剂量递增和个体患者管理的决策。  

2、给药周期的探索和确定  

疾病的类型和分期以及潜在的急性毒性是剂量分割的重要因素。例如，对于预期生存期较短的侵袭性疾病，累积剂量可在更少的周期和/或更短的给药间隔中进行分割给药。血液学毒性是放射性药物常见的急性毒性事件，其可作为治疗频率的重要参考。通过调整治疗频率，以使骨髓功能有充分时间恢复，降低放射性药物血液学毒性带来的影响。随着更多临床数据的累积，可以对给药周期和频率进行调整。  

3、再治疗  

放射性药物治疗的周期有限，不会一直给药到疾病进展。在临床试验中，对于给药周期的探索应包括再治疗的考虑。对于既往放射性治疗药物获益且治疗后安全性评估良好的患者，当其出现疾病进展或复发时，可以考虑接受放射性治疗药物的再次治疗，但需确认患者目标治疗靶点的表达情况并评估辐射风险器官（如肾脏和骨髓）的功能状态，如风险-获益评估为可接受的，则允许再次进行治疗。  

（三）关键研究  

放射性治疗药物关键研究的总体设计与其他类型的药物相似。研究人群、入排标准、终点指标、对照治疗等关键要素的选择应遵循相关适应症临床试验的技术要求，建议在关键研究开展前与药品监管部门达成一致。有效性评估应根据所选择的适应症进行评价。安全性评估应结合放射性药物的特殊性进行考虑，应基于早期临床研究中临床观察到的安全性信号以及预计最有可能的毒性器官/组织的生物分布数据（基于母体和子体核素的潜在暴露量）。由于放射性药物具有迟发性毒性，因此，在临床研发中，除关注急性放射毒性外，还应根据研究人群的具体情况对其进行持续的长期随访，以评估潜在的迟发性毒性的特征。  

（四）辐射剂量学  

本章节不适用于发射α粒子的放射性治疗药物，因为直接测量时间-活度曲线通常不可行，因此如下所述的直接剂量测定不适用。对于发射α粒子的放射性治疗药物，可以采用如前所述的替代显像剂的方法。  

1、方法学  

由于辐射在血液和器官中表现出多指数行为，建议时间活度曲线的每个指数阶段至少有两个评估点，以获得准确的剂量学测量值。这意味着需要约4到6个时间点的显像。现有的各种显像方法（全身平面扫描或定量SPECT/CT等）可以单独使用或组合使用以克服组织/器官重叠的缺陷。  

应连续采集血样，用于评估骨髓辐射。在FIH研究中，可在首次显像后以预定间隔采集额外的尿样，从而更好地表征放射性消除率。在后期开发中，可考虑单点评估剂量学，以便根据患者特征更好地了解吸收剂量与反应之间的关系。靶病灶的吸收剂量可通过OLINDA的球体（sphere）模型或者体素（3D-voxel）模型计算获得。  

当临床研究中包括不同的研究中心时，数据采集和分析方法应统一或集中处理。时间-活度数据后应进行系列指数函数拟合，再对曲线进行积分，从而获得放射性药物在各器官中的时间-活度曲线积分系数（time-integratedactivitycoefficient,TIAC）。例如，根据MIRD/RADAR方案，使用OLINDA/EXM软件，采用TIAC估算器官吸收剂量，并尽可能根据个体重量、红骨髓质量和CT确定的选定器官质量（如肾脏、肝脏和脾脏）调整软件报告的剂量。相比于基于规则性状进行计算的MIRD/RADAR方案，体素模型[7][8]通过计算机断层技术对人体三维结构进行重构，能更准确的评估包括病灶在内的人体各个部分的辐射剂量，可采用基于如蒙特卡洛算法的软件进行计算。  

2、辐射剂量学方法的关键指导文件  

影像数据采集、分析和处理可按照MIRD16[9]（用于医学内照射剂量估计的定量放射性药物生物分布数据采集和分析技术）、EANM剂量学委员会骨髓和全身剂量学指南[10]以及Siegel关于红骨髓剂量学的实践方面和局限性的论文[11]中描述的方法和原则进行。  

应使用辐射剂量评估对策协会/医学内照射剂量委员会（RADAR/MIRD）推荐方法进行关注区域/体积（ROI/VOI）绘图、图像量化、生物动力学数据建模、标准化衰变次数的估计和剂量学估计，如MIRD16和文献[12]中所述，并建议使用OLINDA/EXM软件[13][14]。  

应根据EANM骨髓剂量学指导原则[10][11]，使用骨髓ROI/VOI或利用血样采集、基于血液的方法估计红骨髓放射性活性。  

（五）临床药理学  

放射性治疗药物的临床药理学研究应遵循药物临床药理学研究的一般规律，可参考已经颁布相关指导原则，如《创新药临床药理学研究技术指导原则》、《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》等。  

同时，放射性治疗药物临床药理学研究的设计和实施应基于这类药物的自身特点，如具有放射性和辐射损伤、质量剂量小、给药间隔长、放射性治疗药物的分子大小/重量等，以及临床期间需解决的问题，科学合理地设计、开展放射性治疗药物的临床药理学研究将有助于深入理解这类药物在体内的作用过程、机制和安全有效性特点等，从而提高药物研发效率和成功率。  

1、药效学研究  

药效学研究应重点阐明药物作用机制、剂量-暴露-效应关系及其影响因素。与其他常规药物相比，除发射α粒子的其他放射性治疗药物均可借助核素发射的放射性射线（如γ射线）通过影像学手段，对包括靶器官/组织在内的不同组织器官中放射性活度的分布及变化情况进行显像定量。与传统的血液暴露-效应关系相比，显像定量能够更为直接地反映量效关系。因此，对于发射β粒子的放射性治疗药物，建议将辐射剂量学研究中各组织器官的放射性活度或吸收剂量作为药效学评价指标。药效学研究可与辐射剂量学研究结合进行。  

2、药代动力学研究  

放射性治疗药物的药代动力学研究通常应在患者中进行，应开展血液、尿液（如适用）中放射性成分的药代动力学研究。  

血液中放射性配体的稳定性是避免患者接受不必要辐射的关键因素。因此，应首先在动物中获得体内稳定性数据，然后再在人体中进行稳定性研究。在早期临床研究中，通过评估循环中的主要组分来探索放射性配体在血液中的稳定性。  

由于肾脏消除是小分子放射性治疗药物的主要的消除途径，还可考虑测量尿液中的放射性配体,即可以帮助确定肾脏清除率，也有助于表征代谢物、原型药物和代谢物在尿液中的回收比例。  

由于小分子放射性治疗药物的质量剂量通常为数百微克（数百纳摩尔）级别甚至更小，化学组分的药代动力学研究可能会受到检测方法灵敏度的影响。  

药物的靶向性通常是通过配体来实现的，因此开展血液中的放射性配体等化学组分的药代动力学研究是对放射性药代动力学研究的有益补充。  

如果可行，建议通过影像学手段开展人体生物分布研究，评估放射性在人体组织器官中的分布、变化情况，进而分析剂量-组织/器官放射性暴露之间的关系。  

放射性治疗药物的给药间隔通常较长，如果给药间隔足以保证配体的充分清除和放射性核素充分衰变，例如给药间隔是药物生物半衰期和/或核素物理半衰期的5倍以上，则一般认为不会导致药物的蓄积，通常单次给药的药代动力学研究能够满足要求。  

建议在小分子放射性治疗药物的临床研究中尽早评估肾功能对药物的影响。可在早期研究中入选轻度或中度肾功能不全的患者。根据这些患者的剂量学和临床评价，可开放一个包括患有更严重肾功能不全的患者队列。  

放射性药物与其他药物产生药物间相互作用的可能性较小，因为放射性药物的质量剂量通常较小，影响其它药物代谢的可能性非常低。但不能排除小分子放射性配体作为被影响药物的药物间相互作用，相互作用发生的机制可能与转运蛋白或靶点的药理作用相关。  

另外，也可能会由于其他药物对机体的作用间接影响放射性药物的药代动力学行为。  

3、血液和尿液采集和检测的方法学考量  

由于存在放射性，放射性治疗药物的药代动力学研究在生物样本的采样及处理环节应特别注意操作者的辐射防护。  

普通药物在临床研究中心采集的血样和尿样（如适用）通常运送至中心生物分析实验室，通过LC/MS（小分子）或配体结合试验（生物制剂）测定药物浓度来进行药代动力学分析。  

与普通药物不同，放射性配体药物浓度通常在设定的时间间隔内直接在临床研究中心通过放射性测量来确定。对于发射γ射线的放射性配体，例如含有[177Lu]的配体，这些测量应使用校准的γ射线计数器（例如NaI晶体活度仪）进行，以含有相同的放射性核素并已知活度的物质作为标准参照，并将其放在与样品相同几何结构的容器中进行测定。  

为了准确测定采集时样本中的放射性，必须考虑从样本采集时间到样本测量时间之间发生的放射性物理衰变。为了将基于放射性的浓度转换为基于质量的浓度，需要在某些时间点测定放射性配体的比活度（例如mCi/mg或MBq/nmol）。同样，为了准确实现放射性质量转换，必须考虑样本采集时间和进行比活度测定时间之间发生的放射性物理衰变。应注意的是，由于放射性测量时无法区分哪些放射性来自放射性配体，哪些放射性来自放射性配体的代谢物，该方法测定的浓度为总药物相关化合物的浓度。因此，建议在放射性配体临床开发中使用带有放射性检测器的高效液相色谱法（HPLC）和/或薄层层析（iTLC）对样品进行代谢稳定性分析，至少确定出放射性药物原型占总放射性的百分比（%）。  

如为了影像剂量学估计而进行的尿液采集，从给药时间至首次影像采集时间之间的所有尿液均应采集并作为单一样品进行分析。  

（六）安全性  

1、PK和安全性  

放射性配体本身以低质量剂量给药，预计不具有药理活性。无需进行专门的临床研究来证明配体缺乏药理学活性。临床前研究应涵盖了毒理学、安全药理学和非放射性替代配体制剂的相关研究，以确认配体的安全行为。  

2、急性放射毒性  

在没有人体生物分布数据的情况下，非临床剂量学估计值和基于组织的靶点分析可以提供急性放射毒性的潜在信息。一旦取得剂量学数据，与急性和长期毒性风险相关的潜在“风险器官”即可被识别。急性放射毒性通常与细胞增殖速度相关。应监测潜在的急性毒性靶器官的不良事件，如短暂暴露的器官（如骨髓）或消除途径（如泌尿系统和胃肠道）。  

3、特定器官的迟发性毒性  

根据剂量学和急性毒性识别的有迟发性毒性风险的器官必须采用专门的长期监测计划加以监测。  

（七）避孕考虑  

放射性药物被认为具有遗传毒性，因此，在临床试验中需要采取高效避孕措施。  

用于确定最短避孕措施持续时间的放射性药物的半衰期（T&#189;）是所谓的有效半衰期（T&#189;eff），通过以下公式计算：放射性核素的1/T&#189;eff=1/生物T&#189;+1/物理T&#189;。  

&#8226;接受放射性治疗药物的女性受试者应在治疗期间和治疗后（即5×T&#189;eff+6个月）采取高效避孕措施，或参考《GBZ120-2020核医学放射防护要求》附录F中的避孕建议。  

&#8226;接受放射性治疗药物的男性受试者应在治疗期间和治疗后（即5×T&#189;eff+90天）采取避孕措施，如使用避孕套。  

&#8226;男性受试者的女性伴侣应在男性受试者治疗过程中和治疗后（即5×T&#189;eff+90天）采取高效避孕措施。  

值得注意的是：对于RLI，由于微剂量且通常T&#189;非常短，因此不适用上述规则。如果认为有必要，例如对于RLI的FiH研究，要在给药后长达12hr或5×T&#189;eff（以较长者为准）进行避孕，作为适当的预防措施。  

五、其他应特别关注的问题  

（一）辐射防护  

放射性药物治疗需要严格遵守辐射防护标准。参与放射性药物临床试验的所有机构和临床工作人员均应获得当地授权和培训。在操作放射性治疗药物时须遵守以下放射性防护的管理原则：  

&#8226;正当性原则：任何改变辐射暴露的情况均应使个体得到净获益。  

&#8226;防护最优化原则：应减少暴露量、暴露人数及其个体所受剂量，并保持合理可行的最低水平（也称为ALARA原则）。  

&#8226;个人剂量限制原则：应用剂量限值对个人所受的照射加以限制。  

这些基本原则应该在临床试验方案中体现，目的是确保在临床研究中，受试者接受特定剂量的药物是安全有效的。还应强调的是，ALARA原则是基于对诊断显像的考虑，基于细胞损伤的疗效是放射性治疗药物风险/获益的一部分，并不完全适用于放射性治疗药物。  

1、受试者的辐射安全  

在开展放射性治疗药物的首次人体研究之前，医疗机构和研究者应对受试者的辐射安全进行评价和正当性判断，受试者的获益应明显大于可能存在的辐射风险。人体内照射剂量的估算应考虑不同人群（如儿童、孕妇、老人）差异的影响，应对受试者的受照剂量进行适当的修正。  

为了避免对胚胎、胎儿和婴儿造成意外辐射照射，应对受试者是否怀孕、哺乳和妊娠计划进行询问和评估。原则上不应招募怀孕、哺乳期的妇女和近期有妊娠计划的妇女或有妊娠计划的男性参加放射性治疗药物的临床试验。但对于挽救治疗或者无药可治的情况，研究者评估获益大于风险后可以用药，但需要书面告知受试者可能存在胎儿畸形的潜在风险，处在哺乳期的妇女应该在用药期间停止哺乳。  

2、医护人员的辐射安全  

开展放射性治疗药物临床研究活动应在获批的放射性工作场所内进行，场所内应配备与使用核素相匹配的辐射防护设备。在首次临床用药时，研究者应对治疗场所以及用药的各个环节进行辐射监测，评估医护人员的辐射风险。应为医护人员配备合适的个人防护用品，尽可能从屏蔽、距离和时间三方面加强防护措施，降低医护人员的职业照射。应按照法规规定对医护人员开展个人剂量监测，定期对医护人员个人受照剂量和职业健康情况进行评估。  

3、环境的辐射安全  

开展放射性治疗药物临床研究，所使用核素的活度、半衰期和毒性因子一般均大于放射性诊断药物。受试者体内核素滞留量高、有效半衰期长、衰减相对较慢，受试者在出院时体内还残留一定量的放射性物质，特别是那些伴随γ射线发射的核素药物。如果不对受试者出院时的活度加以控制、对出院后的行为进行规范和指导，则受试者出院后可能会导致周边环境、受试者家属和公众的照射剂量超过国家放射卫生防护标准管理限值的要求。  

为确保接受放射治疗的患者出院后，接触患者的家庭成员及公众不超过相关的剂量约束或剂量限值，《GBZ120-2020核医学放射防护要求》和《HJ1188-2021核医学辐射防护与安全要求》收录了一部分放射治疗患者出院时体内放射性活度的要求，以及相应的活度检测方法。参与放射性治疗药物临床研究的受试者在出院时应当按照以上标准执行。  

另外，要注意的是，对于在一年或一段时间内多次用药的患者，应将多次用药作为“一次事件”来考虑，即多次用药对他人造成的累积剂量不应超过国家标准中对剂量限值的管理要求。  

虽然国家标准规定了部分治疗核素的出院标准，但是还应该对受试者出院后生活、工作等行为进行书面规范和指导，特别是伴随γ射线的治疗核素。对于没有出院标准的治疗核素如177Lu标记药物和α核素标记药物，患者出院后应遵从对公众、同事和家属的照射剂量不高于国家约束剂量值的原则，由医疗机构辐射防护专家或放射治疗物理师作出出院决策，并对出院后行为进行书面指导。发射α粒子或纯β-粒子的放射性药物，产生的外照射风险较低，更多的风险是患者排泄物或呕吐物对家庭成员和环境的影响。无论患者接受何种核素治疗，都应该指导其在出院后保持良好的卫生习惯，避免患者本人或他人接触到排泄物或呕吐物。尽可能使用抽水马桶，并在使用后多次冲洗，处理患者呕吐物应采取一定的防护措施，如佩戴手套口罩等，受试者的衣物、寝具应单独清洗，避免由于食入或吸入带来内照射的辐射风险。  

（二）跨学科合作及人员培训  

在放射性治疗药物的临床研究中，筛选受试者、给予放射性药物治疗和患者管理等环节，相较于非放射性治疗方法，需要更密切的跨学科合作。一旦专业人员（通常是进行治疗的医生）与患者讨论（知情同意）并就放射性药物治疗（包括辐射安全预防措施）达成一致，后续过程中就应启动包括内科学/肿瘤学、放射治疗学、肿瘤外科学、病理学、放射学和核医学等相关学科在内的跨学科协作。  

成功的准备、管理和随访需要一个训练有素的团队，具备互补的技能和既定工作流程，并遵循书面程序或方案。  

&#8226;放射性治疗药物必须由合格/授权人员处理和给药，并且必须按照药品质量要求和辐射安全规范进行准备。  

&#8226;由于产品有效期较短，需要协调安排（患者、房间、设备、治疗团队等）和及时准备。  

&#8226;经过充分培训的护理人员，在给药前、给药期间和给药后对患者进行管理，并能够处理任何非预期的事件（例如泄漏和溢出；恶心和呕吐）。  

&#8226;供药部门与运送者必须确保及时交付药物并确认适当剂量。  

&#8226;授权人员（满足当地卫生部门执业要求，在大多数情况下为接受过核医学培训的核医学医生或（放射）肿瘤科医生）可以给予治疗/监督给药。  

&#8226;给药后，应根据当地法规规定进行充分的安全性监测和清洁程序，确保患者、工作人员和第三方受到最小的不良辐射暴露。  

&#8226;必须确保患者定期住院和/或门诊随访，以支持遵守安全方案，并监测和有效管理任何不良事件（如血液学毒性）。  

无论是作为临床试验的一部分，还是作为临床常规工作，团队成员的紧密合作和互动对于成功和安全的患者管理和治疗是至关重要的。研究中心应努力建立具有足够经验和持续实践的专门团队。  

（三）联合用药开发的考虑  

普通药物联合治疗的主要原则也适用于与放射性药物联合治疗，可参考NMPA已发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》。  

如拟进行联合治疗的研发，在早期开发阶段就应进行联合治疗的探索。如果联合用药拟达到放射增敏效应，需关注放射性治疗药物的给药剂量。上述情况下，放射性治疗药物的给药剂量可能较低，需要确定联合用药的最佳给药顺序，从而获得与放射性药物联合用药的最大累加/协同效应。  

临床药理方面，因为放射性药物的质量剂量较小，预期放射性配体不会对其他药物的PK产生影响。但其他药物可能通过小分子的代谢相互作用或转运蛋白介导的相互作用影响放射性配体的PK。因此，药物间相互作用不能完全排除。  

安全性方面，严格的安全性监测（包括长期安全性，尤其是存在重叠毒性的情况下）和联合用药的风险获益评估是确定联合用药潜在临床价值的关键。  

参考文献：（略）

《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则  

（征求意见稿）》起草说明  

一、起草目的  

近年来，放射性体内治疗药物的研发进入了快速发展阶段。放射性药物是一类特殊的药物，其临床研发与非放射性药物存在一定的差异。为更好的推动和指导申办者在放射性治疗药物领域的临床研发、明确技术标准，我们结合国内外放射性治疗药物研发经验，借鉴国际相关技术要求制定本指导原则供业界参考。  

二、起草过程  

（一）起草前期调研论证情况  

2021年9月启动指导原则起草工作，成立相关适应症撰写工作组。  

9月-11月收集境外放射性治疗药物相关指导原则。  

11月召开线上视频研讨会，征集企业意见。  

（二）指导原则制定或修订情况  

2021年11月-12月工作组经多次讨论形成指导原则大纲。  

2022年1月-4月撰写初稿。  

2022年5月形成初稿，并在工作组内部进行多次讨论与修订。  

2022年5月-6月向中心内部征求意见，并书面向部分放射性药物专家和部分企业定向征求意见，之后根据反馈意见进行修订，形成征求意见稿  

2022年6月20日召开2022年第16次化药临床一部部技术委员会，会中对《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）》进行审议，会议审核通过了《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）》，并建议对外发布，公开征求意见。  

（三）征求意见采纳情况  

前期经过化药临床一部全部门、中心内部相关部门广泛征求意见，以及部门技术委员会的讨论审核，对于意见均予以接受。  

三、起草思路  

放射性药物具有独特的作用机制，其临床研发与非放射性药物存在一定差异。放射性治疗药物临床试验可遵循临床研究的一般指导原则，但其在剂量探索、辐射剂量学、辐射防护等方面的特殊性一般药物研发的指导原则并无涉及。因此，本指导原则针对上述放射性治疗药物在临床研发中的特殊性进行撰写。  

四、主要内容  

第一、二部分前言阐述了指导原则的撰写背景、主要目的和适用范围。  

第三部分介绍放射性治疗药物的特点。  

第四部分介绍临床试验设计的考虑要点，主要针对与非放射性不同的几个方面进行撰写。  

第五部分其他需特别关注的问题包括辐射防护、跨学科合作和联合用药的考虑。