医药行业交流群问答集锦 -2022(9.19-9.23)【上】

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01方案变更

Q：（浙江-RA- Jackie）：已上市产品变更长期稳定性研究方案属于什么变更，需要进行什么操作？

A：（上海-注册-贰雯）：企业自己做变更就行。因为方案的变化，不影响实际产品质量，产品是啥样就是啥样。只是企业缺少某些数据的积累，不过做变更都是要做好评估的。基本的稳定性方案要求得满足吧，首末点全检之类的，只是单纯从注册申报角度讲，我觉得企业自行评估即可。

02临床优势

Q：（宁波-注册-小月）：有没有人报过国内改良型创新药？问一下国家局要求的要有明显临床优势，指的是什么？成本优势算不算？

A1：（贵州-注册-老张）：应该是对患者治疗效果，住院负担和风险获益等方面。

A2：明显临床优势是指：有效性优势：可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性；或者改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益。安全性优势：与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势。依从性优势：改良后的新药更便于患者使用。A3：2类比较复杂，“明显的临床优势”没有明确的定义，建议上会咨询下，以免造成不必要的损失。03给药途径变更

Q：（***）：大家有没有做过给药途径变更的：静脉改皮下注射，是否可以用静脉毒理学研究支持皮下给药的临床申报，除了局部安全性需要做新的，其他是否可以不需要开展皮下给药的毒理学研究呢？

A1：（成都-注册-熊敏 Keira）：可以不用，但还是要看项目具体情况。适应症没变。A2：同时要有“明显的临床优势”。04分析方法

Q：（江苏 RA 宁以）：你们申报资料S.4中的分析方法写到什么程度？这种可以吗？是不是太简单了？

A：（宁波-注册-小月）：详细程度的判断：专业人员照着你写的方法能重现出来的就可以。

05异常毒性

Q：（北京-RA-二毛）：异常毒性一般是什么制剂必须要求做的？

A：（南京~注册～小鱼）：

06包材相容性研究

Q：（海小绵滴派大星）：对于包材的相容性研究，对于原液和制剂的储存容器，提取试验是不是1批原液和制剂来做提取物试验就够了？包材也都是一批？

A1：（X）：我们滴眼剂的包材相容性模拟提取试验也是提供了一批包材和一批制剂。

A2：（贵州-注册-老张）：我们是使用同一个批号的内包材，对应连续3批次产品做的包材相容性试验。07临床样品外包

Q：（北京-RA-二毛）：临床试验用样品外包出去生产了，外包生产商又把其中一部分的工序外包给了第三方，这样可以吗？

A：（北重楼）：不可以。

08委托生产

Q：（福建- 研发-cc）：如果A公司没有GMP资质可以生产IND的原料药，租用有资质的B公司场地，但是所有的操作都是A公司的人员操作，包括生产放行等，这样法规上会有问题呢？

A1：（上海-研发-Echo）：原料药不能委托生产，临床批次生产要求符合GMP要求，A公司的员工按道理来说是不能操作B的设备的，因为不能确认是否进行过相同的、符合GMP要求的培训。

A2：（RA-郭星星）：它这个不是生产管理办法里面规定的原料药。IND阶段，但是人员不符合GMP的确是个不合规的问题，A也没有GMP证明，技术包交付给B，同时进行指导进行委托生产应该是可行的。09处方变更

Q：（文武大人）：某冻干制剂，参比制剂处方中注射用水是7ml，自研产品想改成4ml（仅冻干前的浓度不一致，但是规格是一致的），《化学药品注射剂仿制药一致性评价技术要求》中明确要求注射剂中辅料用量与参比制剂相同（95%~105%），基于这一点处方中注射用水由7ml改成4ml肯定是不能接受的，但是，冻干制剂最终水分是要去除的，在不影响质量一致的情况下，是否可以接受呢？

A：（RA-郭星星）：处方一致是指成品中的处方，不是指你生产处方，比如胶囊的制粒，制软材的时候溶剂本来就是按需使用，不可能说我每个批次的处方不一样吧。

Q：（文武大人）：但是生产工艺信息表中写的处方是包括注射用水的。

A：（RA-郭星星）：一般说的处方是说明书里面的成分，你需要区分下说明书里面处方和生产处方的概念，这是不一样的。比如用包合物的处方，它生产处方里面用原料药包合物，但说明书处方里面列出原料药名称和环糊精。

10进口注册

Q：（Mr.egg）：国外已经做过二期临床的，如果想在中国注册，需要从一期做起吗？

A1：（沪-打杂-���）：一般是。

A2：需要考虑人种差异。但不一定I II III期都做，具体看国外做了哪些临床；如果国外没有证明无人种差异，一般I期桥接是少不了的。11杂质结构确证

Q：（上海-注册-星星）：杂质的结构确证除了液相核磁和质谱外还需要做哪些内容呀？紫外红外元素分析这些要做吗？

A1：（沪-打杂-���）：通常能确认结构的就行，不复杂的结构核磁和MS基本可以了。

A2：也要结合注册方向，欧美方向建议5谱齐全。
12登记缴费

Q：（山东-注册-Jessie）：如果不选择单独审评审批的话，刚开始登记需要缴费吗？

A：（沪-打杂-���）：需要的，就和制剂一样的。

13工艺验证

Q：（广东注册Chloe）：原料药工艺验证的起始物料用了两个质量标准，主要是有关物质的杂质和限度不同，这怎么整 ？当初建两个标准的目的，一个用于出口，一个应该是用于国内。

A1：（上海-注册-贰雯）：那就两套并行，报国内体现国内的就好了，如果做合集，就评估，估计就是按最严的来。A2：双报或多市场申报的项目有时会遇到这种问题，尤其是成品；建大标还是分开建标，各有利弊；但从注册及管理的角度考虑，拆开最好。14出厂检验报告单

Q：（广东-化药-小榭）：这个出厂检验报告单可以是研发试验室的么？还是必须是QC实验室？

A1：（上海-注册-贰雯）：注册检验用的话，这两种我给上海所都交过，没提出过问题。我理解的，就是给省所检验结果做个参考。

A2：（金陵）：如果是申请上市许可，应由生产企业QC实验室出具。15原料药资料

Q：（蓝色天空）：资料撰写模块2及模块3的S部分需要提供原料药研究的详细资料吗？还是只写在CDE上的备案登记号就可以了？

A1：（江苏-注册-张）：有登记号就不用提供了，再说也不一定能要到详细资料啊自己另外做的一些研究可以放在S部分。

A2：（注册-聂雅静）：好像之前在哪里看到过同样的问题，解释说是，如果用的原料药是A的话，引用CDE备案登记号就行。如果还没通过关联审批，是要提供详细研究资料的。然后还要依据这个原料药是不是自制的来定。但更具体的解释就不是很清楚了。A3：如果是自己的原料和制剂项目，原料提前1个月拿到登记号，国内制剂直接引用就行；国外要适当放一些。16原辅包检验

Q：（广东-化药-小榭）：这条法规是否说明了I期临床样品的原辅包可以不进行检验，直接拿厂家COA即可生产临床样品？

A1：（上海-注册-贰雯）：是这个意思，我们也是这么做的。

A2：（江苏～研发～水平很low）：是的，可以依据厂家COA，不过其中的风险要自己评估控制了。A3：美国I期可以这样试试；但中国方向就不建议，具体要求详见NMPA于05月27的发文。17稳定性研究

Q：（山东-注册-程程）：对于当前新申报的原料药，是否需要对工艺验证批完成6个月稳定性考察才会被受理，还是可以凭中试批次数据就行？

A：（长沙-注册-蛋蛋）：现在要求是代表性批次6个月稳定性数据，同时要完成生产工艺验证。

Q：（山东-注册-程程）：这里中试批可以与验证批有微小的工艺变更吗？A1：（长沙-注册-蛋蛋）：根据变更指导原则做评估吧，在申报资料中说明。A2：（上海-注册-贰雯）：评估吧，中试批有没有代表性，说白了，受理不会去细究稳定性做的好不好，就是看有没有6个月，另外工艺验证批，你们也是要做稳定性的。A3：（长沙-注册-蛋蛋）：这个可以参考。18一次性进口

Q：（6.1）：精麻毒放类的原料药的一次性进口是如何申报啊？

A：（江苏-注册-刘先生）：先立项备案，获批立项后才能办理进口手续。

19包装规格变更

Q：（半夏且当归ฅ）：就是我们有一个香港的老化药，一个证包含两个包装规格。我知道在新的办法之前，一张IDL只有两个包装规格，但是现在是一张证可以有多个包装规格了。那针对我们这种“老产品”，现在想新增一个包装规格，是会新发一个证，还是原证收回，发个新证，上面有3个包装规格。

A：（北京-注册-吴正宇）：参见药品注册管理办法第一百二十三条，不因上市后变更改变文号，因此不会新发一个证，而是出具一个药品补充申请批准件。将原药品批准证明文件（俩包装规格的批准文号）和该补充批件配合使用。其中的bug在于，按照以上市化学药品药学变更技术指导原则（2021.1.10），增加包装规格（包装装量）算微小变更（单剂量装）或者中等变更（多剂量装），然而按微小变更无凭无据恐怕相关方不认账，按中等变更备案了CDE反正也不看（境外生产），凭备案平台的备案公示截图。报CDE的话，则必须自己评估该变更事项对药品质量有影响，否则不收，且就算如此评估了，CDE还是有可能不收，回复你说申报的变更类别有误不予受理（药品上市后变更管理办法第二十八条），CDE实操中可能并不采纳药品上市后变更管理办法政策解读的第二十一条。最好补充申请的申请表里就把一并提交的每个变更事项写清楚了，我不确定受理时会不会不允许合并变更，受理时有可能按照药品上市后变更管理办法政策解读第二十七拒绝，说这合并既不是同时发生的审批类和备案类关联，又不是备案类以审批类的批准为前提，行政诉讼的前提是行政管理部门违反行政程序。

20口服溶液装量

Q：（江苏-注册-宗）：3类或者4类的口服溶液剂的仿制药，在浓度一致的前提下，装量是否可以和参比制剂不一致？

A：（南京-仿制药立项-小林）：可以的。只要符合用法用量就行，而且案例挺多的，比如地氯雷他定口服溶液，获批的几家浓度都和参比一样，但是有四种装量。

21一次性进口

Q：（上海-RA-Jiayi）：如果为同一研究事项而需要一次性进口美国和欧盟上市的不同公司的产品，需要做两个单独的一次性进口？还是可以在一个一次性进口中申请两个产品？

A：（pengzhen）：两个单独的一次性进口。

22BE试验

Q：（北京 注册 Su）：仿制普通注射剂时不需要做BE试验，这个是哪个文件规定的呢？

A：（复杂注射剂-张福明）：普通注射剂首先就没有指导原则说做BE试验；二是科学性也说明了不需要或不适用于做BE试验。我觉得就够了，而复杂注射剂/特殊注射剂及多数口服制剂，是有明确指导原则做BE试验的，所以科学性应该是排在第一位。

23工艺验证

Q：（永恒梦想）：按3类申报的品种，注册批合并工艺验证，现在第二批因设备原因出偏差需要重新生产，那么三个批号就不连续了，想问一下这样需要重新后续再补工艺验证3批吗?

A：如果前面三批已经验证结束，后面就需要重新再补工艺验证3批。如果第三批生产结束后，紧接着再做2批，那么第三批至第五批也可以算连续三批。

24一致性评价

Q：（贺容丽）：哪个法规提到了：按照新注册分类申报并新批准的仿制药视同通过一致性评价，这个内容啊？

A：（黑龙江-注册-韩小妹儿）：2015年230号文，里面有提及：仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。审批就是如果结论是同意批准，自然就是通过一致性了，因为毕竟是按照一致的原则审评的。

25颜色限度

Q：（成都+ANNE）：药物颜色放置后变化，含量 PH等都没变 。估计引起颜色变化的量非常低，这种工艺改进不了，如何设置颜色限度呢？

A1：（alex）：外观都变了建议做个影响因素，多考察考察，或者弄清是降解杂质有颜色还是有颜色的杂质没除干净。

A2：重点关注颜色变化引起的 有关物质的变化，根据有关物质与颜色对应关系，考虑制订可接受颜色限度。A3：要弄清楚颜色变化的原因是什么，如果不应影响制剂的关键性能（产品质量），建议放宽标准。

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昀亦然

感谢分享，谢谢楼主！！

莉莉qpa

好东西，谢谢楼主分享~~~~