Refuse-to-File：新药上市申请的第一道关卡

ALEON奥来恩

当创新药研发公司向FDA递交新药上市申请NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application）时，最重要的目标是获得FDA对NDA/BLA(以下简称NDA)及时、顺利的审评并最终批准。

FDA收到并审阅NDA后做出的第一个重要决定：是否受理决定（Filing Decision）。FDA会根据这一轮评审决定受理（File）或者拒绝受理（Refuse to File，RTF）该新药申请。

01 什么是RTF？

在收到NDA后60天内，FDA需要决定是否受理该NDA。受理NDA意味着 FDA确定NDA提供的信息足够完整，可以进行实质性评审。如果FDA认为该新药申请不完整，潜在可纠正的缺陷无法轻易纠正或未及时纠正，或者申请与药政监管执行方式不一致（即提交的505(b)(2)申请可能已经是505(j)）, FDA CDER则拒绝受理（Refuse to File），并书面通知申请人该决定以及说明做出该决定的原因。

02 导致RTF的原因

根据FDA CDER 21st Century Review Desk Reference Guide，导致RTF的主要原因有下面四大类：

遗漏NDA的必需部分或没有按照FDA要求呈现部分以使其表面上不完整；
所需的技术部分和综合摘要中的内容、演示或组织不充分，会导致部分表面上不完整；
明显未能包括符合法规和法规的有效性证据；
遗漏评估有效性和安全性或提供充分使用指导所需的关键数据、信息或分析。

FDA公共卫生战略和分析的工作人员通过对2008年12月31日至2017年1月1日（2008/12/31-2017/1/1）近8年FDA发出的RTF信函的收集和研究，在JAMA Internal Medicine上发表了他们的研究结果。该研究包括103封RTF信函，共包含644个已确定的FDA拒绝原因。在研究期间FDA共收到的2475份新药上市申请，其中包括了新药原始申请（Original NDA）和疗效补充申请（Efficacy Supplement）。在这些申请中，有98份（4.0%）收到了RTF信函。总体而言，84.5%（644个中的544个）的拒绝原因是科学缺陷；大多数原因与药物疗效和安全性（196 [30.4%]）和药物质量（125 [19.4%]）有关。其余15.5%的拒绝原因（644个中的100个）是由于新药申请文件组织缺陷或法律问题。共有26.2%的RTF信件（103封中的27封）确定了申请人未遵循FDA提交前建议，其中最常被忽视的建议与临床试验设计有关（33.3% [27封中的9封]），其次是产品化学和制造（25.9% [27封中7封]）。一项值得注意的发现是，FDA注意到26.2%的RTF信件是由于申请人在提交之前，忽略了FDA在EoP2 或pre-NDA会议上提出的建议所导致。

RTF会显著延迟新药申请获得FDA批准。FDA的研究结果表明收到RTF后许多申请人需要182天（中位数）才重新递交新药申请。而在重新递交的新药申请中，虽然有71.7%的申请最后收到FDA的批准，但离最初递交申请日期有784天（中位数），显著延迟了获批日期，不仅对制药公司造成不利影响，同时也会延误患者及时获得新药治疗。


03 如何避免RTF？

由于收到FDA RTF会造成新药批准的延误，给新药研发公司和患者带来损失，申请人应该尽一切努力避免收到Refuse to File。根据我们的实践经验，建议下面几点措施：

熟知FDA对NDA申请内容和格式的要求，并在准备过程中确保所包含的提交申请文件符合FDA的要求；
由专人对申请文件按照FDA Refuse to File的原因进行每个文件模块（Module） 的审核，发现并及时解决问题；
尽早开始准备NDA所包含的文件，确保时间的充分性；
提前和FDA针对NDA所包含的内容及格式在pre-NDA会议上达成一致；并且严格按照和FDA在EoP2或pre-NDA会议上达成的一致意见准备NDA；对于FDA同意的在NDA递交后30天内补充的文件（例如安全性更新、CMC稳定性数据等）要按时提供给FDA；
在递交NDA后60天内，对于FDA要求更改的文件要全力以赴，及时修改后递交。


信息来源：
[1]. 21 CFR 312.101 and 21 CFR 601.2.
[2]. FDA. CDER 21st Century Review Desk Reference Guide: New Drug Application and Biologics License Application Reviews.
[3]. FDA Guidance for Industry: Refuse to File: NDA and BLA Submissions to CDER (Draft). December 2017.
[4]. FDA Manual of Policies and Procedures 6025.4-Good Review Practice: Refuse to File. 2018.
[5]. Harinder Singh Chahal, et al. Contents of US Food and Drug Administration Refuse-to-File Letters for New Drug Applications and Efficacy Supplements and Their Public Disclosure by Applicants. JAMA Intern Med, 2021;181(4):522-529.

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