法规解读&制药英语第2期：污染控制策略CCS——欧盟无菌药品附录

bingo101

法规解读&制药英语第2期：污染控制策略Contamination Control Strategy——欧盟无菌药品附录


2022-11-28 22:07
by Huidan He


-Start-



1. 栏目介绍

因为笔者从事生物制品GMP体系QA工作，不断更新的法规和指南对体系提出了越来越多/高的要求，在工作中也需要不断通读法规，开这个栏目不仅是为了督促自己学习英语和法规，同时也是为了与同行一起进行交流，才疏学浅，纯属抛砖引玉，欢迎专业人士指正，一起学习进步。
该栏目的每篇短文的正文部分通常都会由四个部分组成：

• 英语单词/词组：列出相关单词或词组
• 来源：给出法规/指南截取片段
• 释义及延伸阅读：对于英语单词的解释和一些可能需要做的延伸阅读
• 法规/指南解读：笔者个人对于截取法规/指南片段的理解
  

2. 范围

国外各种组织的法规/指南中出现的制药相关英语。

3. 正文

3.1 英语单词/词组

Contamination Control Strategy(CCS)

3.2 来源

      注（可能存在重叠部分）：

• 绿色加粗部分：重点单词/词组
• 绿色加粗加下划线部分：解读部分
• 黄色高亮部分：正式版与第二版征求意见稿不同的内容
  

2.2 Processes, equipment, facilities and manufacturing activities should be managed in accordance with QRM principles to provide a proactive means of identifying, scientifically evaluating and controlling potential risks to quality. Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rationale, risk assessment and mitigation, and should meet the intent of this Annex.
2.2 应按照QRM原则管理工艺、设备、设施和生产活动，以提供一种识别、科学评估及控制质量潜在风险的前瞻性方法。在使用替代方法的情况下，这些方法应有适当的原理依据、风险评估和缓解措施的支持，并应符合本附录的主旨。

In the first instance, QRM priorities should include appropriate design of the facility, equipment and  processes, followed by the implementation of well-designed procedures, and finally application of monitoring systems as the element that demonstrates that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Monitoring or testing alone does not give assurance of sterility.
首先，QRM优先级应包括设施、设备和工艺的适当设计，然后是设计良好的规程的执行，最后是证明设计和规程已正确执行并持续符合预期的监测系统的应用。仅仅监测或检测不能保证无菌性。

2.3 A Contamination Control Strategy (CCS) should be implemented across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks to medicinal product quality and safety. The combined strategy of the CCS should establish robust assurance of contamination prevention. The CCS should be actively reviewed and, where appropriate, updated and should drive continual improvement of the manufacturing and control methods. Its effectiveness should form part of the periodic management review. Where existing control systems are in place and are appropriately managed, these may not require replacement but should be referenced in the CCS and the associated interactions between systems should be understood.
2.3 应在整个设施内实施污染控制策略（CCS），以界定所有关键控制点，并评估管理药品质量和安全风险所用的所有控制措施（设计，程序性、技术性和组织性措施）和监测措施的有效性。CCS的综合策略应建立污染预防的有力保证。CCS应积极回顾，在适当情况下进行更新，并应推动生产和控制方法的持续改进。其有效性应成为定期管理回顾的一部分。如果现有的控制系统得到适当的管理，这些系统可能不需要更换，但应在CCS中引用，并且应了解系统之间的相关相互作用。

2.4 Contamination control and steps taken to minimize the risk of contamination from microbial, endotoxin/pyrogen and particle sources includes a series of interrelated events and measures. These are typically assessed, controlled and monitored individually but their collective effectiveness should be considered together.
2.4 为尽可能降低微生物、内毒素/热原和微粒的污染风险所采取的污染控制和步骤包括一系列相互关联的事件和措施。通常分开评估、控制和监测这些事件和措施，但应整体考虑它们的共同有效性。

2.5 The development of the CCS requires detailed technical and process knowledge. Potential sources of contamination are attributable to microbial and cellular debris (e.g. pyrogen, endotoxin) as well as particulate (e.g. glass and other visible and sub-visible particles).
2.5 CCS的开发需要详细的技术和工艺知识。潜在的污染源可归为微生物和细胞碎片（例如热原，内毒素）以及颗粒物（例如玻璃屑和其它可见异物和不溶性微粒）。
Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):
CCS中要考虑的要素应包括（但不限于）：

i. Design of both the plant and processes including the associated documentation.
i.工厂和工艺的设计，包括相关的文件记录。

ii. Premises and equipment.
i. 厂房和设备。

iii. Personnel.
ii.人员。

iv. Utilities.
iv. 公用设施。

v. Raw material controls – including in-process controls.
v. 原辅料控制－包括中间过程控制。

vi. Product containers and closures.
vi. 产品容器和密封件。

vii. Vendor approval – such as key component suppliers, sterilisation of components and single use systems (SUS), and critical service providers.
vi. 供应商审批－例如关键组件供应商，组件和一次性系统（SUS）灭菌以及关键服务供应商。

viii. Management of outsourced activities and availability/transfer of critical information between parties, e.g. contract sterilisation services.
vii. 对外包活动以及关键信息在各方之间的可用性/转移的管理，例如：委托灭菌服务。

ix. Process risk management.
ix. 工艺风险管理。

x. Process validation.
x. 工艺验证。

xi. Validation of sterilisation processes.
xi. 灭菌工艺的验证。

xii. Preventative maintenance – maintaining equipment, utilities and premises (planned and unplanned maintenance) to a standard that will ensure there is no additional risk of contamination.
xi. 预防性维护－按照确保没有额外污染风险的标准维护设备、公用设施和厂房（计划内和计划外维护）。

xiii. Cleaning and disinfection.
xii.清洁和消毒。

xiv. Monitoring systems - including an assessment of the feasibility of the introduction of scientifically sound, alternative methods that optimize the detection of environmental contamination.
xiv. 检测系统—包括对引入科学合理的替代方法以优化环境污染检出的可行性评估。

xv. Prevention mechanisms – trend analysis, detailed investigation, root cause determination, corrective and preventive actions (CAPA) and the need for comprehensive investigational tools.
xv. 预防机制－趋势分析，详细调查，根本原因确定，纠正和预防措施（CAPA）以及对综合调查工具的需求。

xvi. Continuous improvement based on information derived from the above.
xvi.基于上述信息的持续改进。

2.6 The CCS should consider all aspects of contamination control with ongoing and periodic review resulting in updates within the pharmaceutical quality system as appropriate. Changes to the systems in place should be assessed for any impact on the CCS before and after implementation.
2.6 CCS应考虑污染控制的所有方面，并持续及定期回顾，据此酌情在药品质量体系内进行更新。现有系统的变更应在实施前后评估对CCS的任何影响。

2.7 The manufacturer should take all steps and precautions necessary to assure the sterility of the products manufactured within its facilities. Sole reliance for sterility or other quality aspects should not be placed on any terminal process or finished product test.
2.7 生产商应采取所有必要的步骤和预防措施，以保证其设施内生产的产品的无菌性。无菌性或其它质量要素不应仅依靠任何最终工艺或成品检验。

4. 释义及延伸阅读
污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）定义：为确保工艺性能和产品质量，从对现行产品和工艺的理解上所设计的一套对微生物、热原和微粒的控制系统。包括原液/原料药、辅料、药品和组分、设施和设备操作条件、环境控制、过程控制、成品质量标准相关的参数和属性，及相关的监控的方法及频次。  
控制策略（CS）最早由ICH Q10（2007）提出，其实质含义更早见于ISO 14698-1（2003）提出的生物污染控制原则，欧盟的这一版无菌药品生产附录在法规层面对CCS进行了更为详细和系统的要求：

CCS概览

污染物主要指颗粒物、微生物和热原。污染和交叉污染可能的方式包括残留、混淆、机械转移和空气转移，因此需要从这四个方面进行考虑，CCS通常包括设计、规程、技术、架构及监控措施，需要通过风险管理来开发和维护，并需要定期审核和主动更新。
在PDA Journal的一篇文章“Contamination Control Strategy: Implementation Roadmap”中，作者提到了实施CCS的四个步骤：

1. Environmental scanning: In this article, environmental or environment refers to all the design, procedural, technical, and organizational elements needed to manufacture the product (e.g., facility design, cleaning and disinfection, utilities, equipment, sterilization, depyrogenation, aseptic manipulation, etc.). Scanning refers to a process of collecting, scrutinizing, and providing information to formulate the strategy.
1.环境扫描：在本文中，环境或环境是指制造产品所需的所有设计、程序、技术和组织架构要素（例如，设施设计、清洁和消毒、公用设施、设备、灭菌、去热原、无菌操作等）。扫描是指收集、审查和提供信息以制定战略的过程。
2. Strategy formulation is the process of deciding the best course of action for accomplishing the desired results.
2.战略制定是决定实现预期结果的最佳行动方案的过程。
3. Strategy implementation implies making the strategy work as intended by implementing the organizational activities, procedures, controls, monitoring, resources, and decision-making tools, and more.
3.战略实施意味着通过实施组织活动、程序、控制、监测、资源和决策工具等，使战略按预期发挥作用。
4. Strategy evaluation measures the performance of the processes and confirms the strategy put in place to achieve the desired results.
4.战略评估衡量流程的绩效，并确认为实现预期结果而制定的战略。

如下图：

CCS实施流程

5. 法规/指南解读

QRM原则管理工艺、设备、设施和生产活动

解读：

QRM，Quality Risk Assessment，质量风险管理贯于整个药品生命周期，ICH Q9详细介绍了质量风险管理的模型，主要包括以下几大方面：

• 风险评估（包括风险识别、风险分析、风险评价）
• 风险控制（包括风险降低、风险接受）
• 风险沟通
• 风险回顾（风险评价）
  

具体如下图：

质量风险管理模型

应用QRM管理工艺、设备、设施和生产活动，即应用上述风险管理模型对过程中可能引入的微生物、热原和微粒污染进行分析、控制和回顾。如：对整个工艺过程中可能引入的污染步骤进行风险识别、风险控制等——以抗体生产为例，细胞培养时的转移操作是可能引入病毒和微生物污染的步骤（风险识别），在转移过程中，由于细胞需要在无菌条件下进行，环境可能为C级，不满足其无菌生长的条件，引入微生物，人员若不具备无菌意识，或无菌培训不到位，也可能引入微生物（风险分析），细胞污染可能导致抗体滴度下降，产品质量下降（风险评价），此时应该在生物安全柜中进行操作，并对人员进行无菌操作的培训（风险控制），采取上述措施后，可大大降低细胞被污染的风险，风险得以接受（风险接受），采取上述措施后，还需跟踪其措施实施效果，跟踪细胞被污染的频次，调查原因等，若效果不理想，还需与相关部门负责人进行沟通，采取进一步的措施来降低风险（风险沟通），对上述措施还应定期（如一个季度）进行回顾，观察其输出结果是否稳定（风险回顾）。

应在整个设施内实施污染控制策略（CCS），以界定所有关键控制点，并评估管理药品质量和安全风险所用的所有控制措施（设计，程序性、技术性和组织性措施）和监测措施的有效性。CCS的综合策略应建立污染预防的有力保证。CCS应积极回顾，在适当情况下进行更新，并应推动生产和控制方法的持续改进。其有效性应成为定期管理回顾的一部分。

CCS中要考虑的要素应包括（但不限于）……

CCS应考虑污染控制的所有方面

解读：
该段主要是讲述CCS的实施过程，主要包括以下几步：

• 收集信息以界定控制点（Mapping）
• 制定控制措施（设计，程序、技术和组织相关措施）
• 评估控制措施有效性
• CCS回顾、更新和持续改进
  

CCS的一般考虑的因素：

• i.工厂和工艺的设计，包括相关的文件记录——厂房的布局，如高污染产品线在下风口，低污染的在上风口；工艺流程的流转路线如何最大程度避免污染，尤其是除病毒阶段；
• i. 厂房和设备——厂房的设计，人流、物流路线的设计，如何防止混淆和交叉污染，毒性产品或高污染产品生产所用空调系统的独立性；设备在设计阶段应遵循ASME-BPE，管路设计如何避免死角，红绣的产生等；
• ii.人员——人员资质，培训，操作正确性的保证；
• iv. 公用设施——管道设计的科学性，定期监控频次；
• v. 原辅料控制－包括中间过程控制——来货验收注意包装的完整性，储存环境，检验项目，取样和称量过程中避免污染；
• vi. 产品容器和密封件——供应商的控制，清洗和灭菌
• vi. 供应商审批－例如关键组件供应商，组件和一次性系统（SUS）灭菌以及关键服务供应商——对供应商的审计和约束，如资质审计、现场审计和签订质量协议
• vii. 对外包活动以及关键信息在各方之间的可用性/转移的管理，例如：委托灭菌服务——灭菌的适用性，灭菌验证报告
• ix. 工艺风险管理——对工艺过程中存在污染风险的分析
• x. 工艺验证——针对工艺验证过程中发生的偏差进行调查
• xi. 灭菌工艺的验证——灭菌程序的设计，装载量的要求
• xi. 预防性维护－按照确保没有额外污染风险的标准维护设备、公用设施和厂房（计划内和计划外维护）。
• xii.清洁和消毒。
• xiv. 检测系统—包括对引入科学合理的替代方法以优化环境污染检出的可行性评估。
• xv. 预防机制－趋势分析，详细调查，根本原因确定，纠正和预防措施（CAPA）以及对综合调查工具的需求。
• xvi.基于上述信息的持续改进
  

CCS包括很多方面，其核心目的是：
确定在整个设施和最终产品中检测和预防微生物、热原和微粒污染所需的一组控制措施，评估控制和检测措施的有效性，通过持续跟踪和监控措施、收集数据，评估CCS的表现，并不断进行更新，以防止整个设施（如公用设施、清洁和消毒、工艺验证、设施设计等）和最终产品中的污染风险。

生产商应采取所有必要的步骤和预防措施，以保证其设施内生产的产品的无菌性

解读：

必要的步骤和预防措施是指通过在设计、程序、技术和组织架构方面采取相应的措施，以确保无菌产品不受微生物、热原和微粒污染，需要在URS阶段就应用到CCS，在厂房设计和设备USR撰写时就考虑到可能的污染风险，进而通过前期设计来避免或最大限度地减少污染发生的可能性。例如一些公用介质取样口的直径设计不宜太大，车间内废弃物的流转路线应缩至最短等。
另外在文件设计时也应考虑到CCS，应增加是否已清场的确认，称量时确保不称量同一品种不同批次，或不同品种的物料等确认。对于B级区应有人员更衣确认后方可进入。器具器械的灭菌方式和程序应该经过验证，应按照经验证的装载方式和装载量进行灭菌等。


6. 参考文献

• Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, Eudralex Volume 4, 2022年8月22日发布.
• 无菌灌装的污染控制策略---欧盟无菌附录新版解析，蒲公英Ouryao微信公众号.
• 何国强.制药行业质量风险管理：实践指南[M].化学工业出版社, 2020.
• Walid El Azab. Contamination Control Strategy: Implementation Roadmap. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2021.
  

-end-

猫咪特工

谢谢分享

zhenjl1

楼主辛苦了，祝愿栏目顺利，分享更多好的学习资料。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

bingo101

zhenjl1 发表于 2022-11-29 07:55
楼主辛苦了，祝愿栏目顺利，分享更多好的学习资料。

谢谢～我会坚持把这个栏目写下去，希望能顺利

来自苹果APP客户端

gmy0061

感谢分享，学习了

胜利者

期待

小猫鱼123

收藏啦，学习一下，楼主是高手哦~

伦港

收藏啦，学习一下，楼主是高手哦~

wood295

不错，学习了

姚成宝

tiiolyz96.

谢谢分享                  

ZXDg1n

收藏吧，字好多，谢谢楼主

来自安卓APP客户端

张1f8f1977

楼主，你起草CCS管理文件没有？起草的话也分享一些

bingo101

张1f8f1977 发表于 2023-4-24 15:20
楼主，你起草CCS管理文件没有？起草的话也分享一些

木有起草过呢

莫歆雨

加油  楼主

张1f8f1977

bingo101 发表于 2023-04-25 08:31
木有起草过呢

是不需要吗？

来自安卓APP客户端

白杨123

非常感谢            

stronach

我的首版CCS 文件就借鉴的PDA Journal的一篇文章“Contamination Control Strategy: Implementation Roadmap
简化了一些RA影响因素，方便用户能够每年回顾和风险值系数确认

do4better

打卡学习~~~~~~