小奕说药 | 知己知彼，让颗粒异物不再成为障碍

奕安济世生物药

奕安济世在最近一个多月的时间内，为多个客户完成了50余个样品的可见异物鉴定工作，鉴定出的可见异物包括蛋白质、脂肪酸、纤维素、硅油、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、对苯二甲酸乙二醇酯等多种物质，有力地推动了客户完成相关调查研究。其中亦有多个“回头”客户多次送样，充分体现了客户对奕安济世颗粒鉴定服务的专业性和及时性的高度认可。我们正在持续提高和优化颗粒鉴定平台的专业能力，期待能更好地为客户提供颗粒鉴定服务。

生物医药领域是21世纪最有前景的领域之一，其产品大多为注射剂。而颗粒物质作为注射剂的关键质量属性（CQA）之一，美国FDA和中国NMPA对其数量、大小都有严格的要求。一旦产品中出现不符合监管要求的颗粒，可能会导致产品安全性问题以及产品召回等后果。因此，如何避免由于颗粒导致的安全性影响，是所有药品生产企业面临的持续挑战。

美国药典将颗粒物质分为三类：外源性颗粒、内源性颗粒和固有颗粒。外源性颗粒是指来源于环境、人员等，在生产工艺中与药液没有直接接触的颗粒，例如灰尘、毛发、铁锈、纤维等；内源性颗粒指生产工艺中药液所接触的生产设备、容器、包材等引入的颗粒，例如来自滤器和耗材的塑料、玻璃、硅油等；固有颗粒则是指制剂组分相关的颗粒，在生物制品中通常是由蛋白质聚集或辅料（如表面活性剂）降解形成。

蛋白类药物因自身结构特性，有易聚集的倾向。特别是双抗类药物，由于其结构经过改造而更加复杂，物理稳定性降低，聚集的倾向性增大，导致颗粒物质更容易增加[1]。基于这一特点，生物制品中若出现蛋白质颗粒，在一定条件下是可以接受的。比如USP<1790>指出，生物制品中若出现蛋白颗粒，当这类颗粒可以被测量、表征并确定为临床表现的一部分时，则可以被接受。而对颗粒进行表征，就需要进行成分鉴定，并找到颗粒形成的原因。

生物制品处方中通常都含有表面活性剂以防止蛋白聚集和表面吸附，其中以聚山梨酯类表面活性剂的应用最广泛。在某些情况下，聚山梨酯类表面活性剂会发生降解，产生各种降解产物，如脂肪酸、醛类等。脂肪酸由于水溶性较差，也会导致颗粒物质增加[2]。如Cao等在几个抗体产品中，除了蛋白质颗粒以外，还发现了大量脂肪酸颗粒[3]。防止聚山梨酯降解，就可以有效阻止脂肪酸颗粒的形成，后期小奕说药将为大家带来解决聚山梨酯降解的策略。

产品若出现明显颗粒物质，通常会成为了我们项目推进的“拦路石”，为高效快速地解决颗粒问题，我们必须尽快地知道颗粒的构成成分，从而追溯到产生问题的根源，以及思考相应的解决对策。因此，颗粒鉴定在药品的制剂开发方面有着重要的作用。

奕安济世的颗粒鉴定平台利用HOUND多功能颗粒鉴定仪并配合种类丰富的标准图谱数据库，可在1-2天之内完成包括硅油、纤维素、蛋白质、脂肪酸等在内的颗粒，从而为颗粒溯源提供有力支持。样品中的颗粒经过HOUND多功能颗粒鉴定仪的532 nm或785 nm激光扫描后，所得的拉曼图谱可与标准数据库图谱进行比较来确认颗粒的成分。此外，HJB还拥有微流成像仪（MFI）及液体颗粒计数器（HIAC），可以通过显微拍照或计数功能，为颗粒鉴定提供辅助印证。以下为部分颗粒鉴定实例：

一、纤维素（Cellulose）

某样品目检发现2 mm左右颗粒，样品经过滤后分析，数据匹配及标准图谱比对均提示其为纤维素。颗粒图片和匹配图谱如下所示。

二、蛋白质（IgG）

某样品中目检发现半透明颗粒，样品经过滤后分析，数据匹配及标准图谱比对均提示其为蛋白。颗粒图片和匹配图谱如下所示。

三、脂肪酸（Fatty Acid）

某样品目检中发现有大量细小颗粒，样品经过滤后分析，数据匹配及标准图谱比对均提示其为脂肪酸，其可能来源于处方中表面活性剂聚山梨酯80降解。颗粒图片和匹配图谱如下所示。

四、低密度聚乙烯（LDPE）

某样品中目检发现有细小颗粒，样品经过滤后分析，数据匹配及标准图谱比对均提示其为低密度聚乙烯。颗粒图片和匹配图谱如下所示。

五、硅油（Silicon Oil）

某样品中目检发现细小颗粒，样品经过滤后分析，数据匹配及标准图谱比对均提示其为硅油，可能来源于注射器。颗粒图片和匹配图谱如下所示。

结

语

抗体类生物制品中的颗粒物往往被视为产品关键质量属性之一，因此如果出现颗粒物，对其鉴定和溯源则至关重要。奕安济世对颗粒鉴定有着较为丰富的经验，可以对颗粒进行成分鉴定，并可收集形态、尺寸及数量等关键信息，为解决相关问题提供了可靠保障。

参考文献：

[1] Svilenov HL, Winter G. FormulationsThat Suppress Aggregation During Long-Term

Storage of a Bispecific Antibodyare Characterized by High Refold ability and Colloidal Stability. J Pharm Sci2020 06;109(6).

[2] Kishore RK, Kiese S, FischerS, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler H-C. The Degradation of Polysorbates 20and 80 and its Potential Impact on the Stability of Biotherapeutics. Pharm Res.2011;28(5).

[3] Cao X, Fesinmeyer RM,Pierini CJ, Siska CC, Litowski JR, Brych S, Wen ZQ, Kleemann GR, Free FattyAcid Particles in Protein Formulations, Part 1: MicrospectroscopicIdentification. J Pharm Sci 2015 Feb;104(2).

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学习了，谢谢提供分享。