【注册圈】周问答集锦 -2023(2.27-3.3)

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01一次性进口

Q：（北京-注册）：一次性进口申请表上要写的口岸是XX口岸还是XX药品监督管理局呢？

A：（广州元景 Vincent）：通关备案单位写XX药品监督管理局，上海是上海药品监督管理局，广州、深圳是广州、深圳市场监督管理局。当然走哪个口岸肯定要和代理确认清楚先。




02原料药年报

Q：（北京-注册-阿斯巴甜）：原料药的年报可以延期提交吗？

A：（RA-郭星星）：时间截止后，原料药的年报上传按钮自动关闭。

Q：（山东-注册-小萌新）：原料药年报跟制剂不是一个通道么？格式也不用按照那个文件吧？

A：（RA-郭星星）：不是一个通道。原料药的年报在CDE。

Q：（山东-注册-小萌新）：格式呢？

A：（RA-郭星星）：参考56号文。







03限度放宽

Q：（似水流年）：我们有一个原料药，原先是YBH标准，含量（滴定法）限度98.5~101.0%，现在它收载在ChP中了，ChP中含量（HPLC法）限度98.0~102.0%，目前我们想去备案执行ChP改方法，那限度可以一并参考ChP改为98.0~102.0%吗，这算限度放宽吗？

A：（Calgary& Valletta）：从实际工作角度两种方法都可以，改方法后是否能够98.0-102.0%，还是基于验证结果是否支持。从科学角度讲，对于原料药，这种高纯度的应该首选高准确度的容量法，即滴定；对于杂质分析，应该首选高专属性的方法，色谱法。由于容量法准确度高，支持98.5-101%的范围。从药典执行角度，当注册批准方法和药典方法不一致时，这两个方法和对应的限度，产品放行前都要检测和满足。可以去申报方法变更，限度可以保持不变，从滴定法变更为药典的液相方法。




04委托申请

Q：（江苏 RA Arti）：非临床药代动力学试验委托一家CRO进行，他又给到下面的分公司做，试验报告盖的是分公司的章，请问需要出具一份他们公司的关系说明么？

A1：（Frank-Yang）：不需要，在申请表委托机构那边写上分公司的名字就行。

Q：（江苏 RA Arti）：但是委托合同我们是与母公司签的。

A2：建议提供公司的关系说明。




05上市申请资料

Q：（上海~注册~小鸽子）：仿制药上市申请资料里面，注射用水的检验报告单要提供工艺验证期间所有的吗还是只提供期间某一个报告即可呢？

A：（上海-注册-贰雯）：期间某一个，看不了那么细，核查时候给全部。




06方法确认

Q：（RA-Chloe）：有关物质的方法和中国药典一样，我们做方法确认是否需要做检测限？

A：（上海-注册-贰雯）：检测限跟设备有关，换个描述，设备会影响检测限，所以需要进行确认。参考药典9099。




07制剂规格

Q：（注册er）：外用制剂相同浓度，不同的装量，规格算一种还是两种呢？

A：（沪-打杂-���）：两种。凡例 二十、制剂的规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（％）或装量。注射液项下，如为“1ml：10mg”，系指1ml中含有主药10mg；对于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。




08注册分类

Q：（北京-医学-临研小啰啰）如果一个产品是动物源性提取物，产品之前是按化药注册的，现在要改剂型，国内目前没有同种产品上市，国外有同种产品上市，但动物来源不同，是按生物药管理的，那他在国内申报的话是应该按照化药，还是应该按照生物药呢？

A：（京-打雜-���）：国内分生化和生物，国外不那么分的。附录所指生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品。主要包括：蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等（不包括生物制品附录所列产品）。这个是生化药品的GMP附录里的定义，比如胰岛素，胰腺提取的属于生化药，按化药管理；但是在美国已经视同为BLA了。




09NDA申报

Q：（江西－和美药业-毛）：创新原料药与制剂NDA申报，原料药工艺验证批的分析方法验证可以不在注册生产企业做委托研发单位做吗？

A：（上海-注册-贰雯）：可以，验证在研发做，转移到生产。




10原料药仿制

Q：（辰景）：报国内的仿制原料药，要与原研或原研制剂做质量对比吗？

A1：（郭星星）：主要还是和各国药典标准进行对比。唯一需要注意的就是晶型。

A2：和原研制剂做质量对比意义不大。




11沟通交流会

Q：（练）：I期临床试验结束后沟通交流会，需要完成临床试验批件上要求的研究内容么，哪些是I期结束后必须完成，哪些是可以后面再完成的呢？

A1：（注册圈-苏州-江小白）：不需要完成期间要求的内容，结合项目进度在NDA前要全部完成。

A2：（石家庄~注册vinson）：至少对批件中涉及I期内容完成，其次后续完成有计划或研究方案。

Q：（练）：批件中没有写I期，就写临床试验期间需要完成哪些药学研究、非临床研究。

A2：（石家庄~注册vinson）：需要企业内部尤其与研究者沟通批件哪些需要在临床I期完成，是否已完成。




12一致性评价

Q：（广东-注册-飞飞）：一致性评价品种有明文要求获批后6个月内必须生产吗？

A：（注册圈-苏州-江小白）：有。药品上市后变更管理办法，第二十五条。

Q：（广东-注册-飞飞）：这个还是按照变更来说的。请问有单独说一致性品种的吗？




A：（注册圈-苏州-江小白）：一致性评价是按照补充申请报的，也是有这个要求的。




13IND申请

Q：（南京-注册-Emma）：各位老师，IND申请，原料药资料与制剂一并提交，是怎样的提交方式？

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A1：（注册圈-苏州-江小白）：32S填写完整就可以了，验证性临床和IND都是一样的操作。

A2：按照ICH-M4格式要求。




14透析液

Q：（大磊）：血液透析置换液属于血液制品吗？

A：（雪地里的蜗牛）：不是，是药品。

Q：（大磊）：有什么特殊要求吗？

A：（雪地里的蜗牛）：如果指的是比如腹膜透析液，没有特殊的跟注射液一样。




15补充申请

Q：（竹七）：《生物制品变更申报资料自查表》中有一项为：“10.是否已承诺变更获得批准后的实施时间不超过自变更之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。”

1. 临床期间的补充申请需要提交这一项吗？

2. 如果需要的话，是在申报资料里单独提交一份承诺书吗？

A：（彩悦）：我们是临床试验期间补充申请，自查表里选择了是，但也在备注中注明了“本次申请为临床试验期间的补充申请”，没有提供承诺书，这样提交已经受理了，没因为这个被补正。




16麻精类立项

Q：（勺子）：麻精类立项是有数量限制么？1个分子最多立项5个。

A：（硕）：有 ，二精原料厂家1-5，制剂厂家1-10。

Q：（勺子）：这个规定哪里可以查到呢？

A3：（硕）：关于麻醉药品和精神药品实验研究管理规定的通知（国食药监安[2005]529号），附件6有规定。




17临床研究信息汇总表

Q：（张乐）：目前NDA注册还需要交临床研究信息汇总吗？看到80文附件5是这个表格，不知道现在是否仍可以参考这个文件？

A：（许梦琦）：按照CTD格式，这个文件位置在M5.2，M2.7.6中也有这个表格。我们交IND的时候是参考M4E写的。




18IND

Q：（张萌）：关于联合IND，A+B，A已上市，B未上市，A后续想获得联用的适应症，如果在早期探索阶段，A是否有必要报联用IND，还是说等即将进入关键临床研究时再报联合IND？

A1：（Calgary& Valletta）：这个CDE有明确要求：需要具备单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性数据。如果不具备这些数据或者没法对联合用药合理性与风险评估，则要按照第二十七条，申请人应该在获得单药数据后重新提交联合用药阶段的临床试验申请。

A2：（Fiveonine）：后续再报IND就可以。




19毒理资料

Q：（飞天小猪侠）：公司有一个“药品上市后变更”品种，涉及到“药理毒理”和“临床”资料的撰写，撰写要求写道“按照国家药品监管部门公布的药理毒理相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。”和“按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则开展研究。根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供相关资料。要求进行临床试验的，应当按照有关规定和相关技术指导原则开展临床试验。不要求进行临床试验的，应提供有关临床资料。”这个撰写是不是按照M4的要求进行临床和非临床综述的要求撰写？

A：（行者无忌）：重大变更是的。

Q：（飞天小猪侠）：我们的重大变更不影响药理毒理和临床，也要写吗？

A：（行者无忌）：要写证明自己没有影响，也就是说没有药物改变结构，没有增加和改变关键物料。




20GMP

Q：（贺容丽）：现在新申报受理品种，受理时发的注册核查通知，如果不做GMP符合性检查的话，是否不需要动态啊？

A1：（搬个板凳嗑瓜子のCC）：我们当时是没有合并GMP是静态的，后面申请GMP动态了。

A2：核查分为GMP符合性检查和注册核查，没有GMP符合性检查也有可能需要动态。

Q：（贺容丽）：现在受理时的核查，老师没有审评，有可能发补，或调整工艺参数，或升级标准，放在上市前，一切都批准了，再来GMP是不是会更好，不好的就是企业需要接受两次检查。

A1：（搬个板凳嗑瓜子のCC）：省局现在一般都是要批件下来才会GMP。




21新药适应症

Q：（ANNE）：新药的适应症，比如依布替尼，申请了很多I期淋巴瘤、实体瘤，为什么不直接申请一个I期肿瘤？

A：（金鑫）：每个适应症申请一个IND。




22FDA IND申报

Q：（ANNE）：FDA IND申报必须完成DMF登记吗？

A：（雪宝）：IND申报中需要提供制剂中用的辅料和包材的DMF号（如有），在申报资料中包括完整的API部分的话，是可以不用提供原料DMF。




23原料药登记资料

Q：（王佳佳）：原料药的登记资料，需要像制剂一样提交模块一的资料吗？

A：（Amay）：需要。

Q：（王佳佳）：说明函里面的资料，参照制剂的写吗？

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A：（Amay）：是的，按照实际情况准备模块1，比如1.6沟通交流没有就写不适用，1.5加快上市也是不适用。




24药品标签效期失误

Q：（wolflee）：如果公司生产的一批产品由于失误，药品标签的效期写错（比规定效期缩短了），怎么做才能放行？

A：（淼淼413）：如果公司的管理文件中有这种情况的返工管理规定，可以经过风险评估，走偏差，然后返工，如果没有就只能这批直接不要了按不合格品处理。




25限度标准

Q：（广东注册范）：对于RNase的残留检测有没有一个通用的限度标准呢？

A：（注册圈）：需要具体问题具体分析，没有通用的限度标准。




26生产批量

Q：（肖燕）：创新药上市申请对生产批量什么要求？求法规指点。

A：（注册圈）：上市申请不分创新药和仿制药，批量尽量与商业批规模一致。这个国内外要求有点不同，国外注册批可以是商业化批量的1/10（固体口服），国内注册批建议是验证批，和商业化保持一致。




27中间体申报

Q：（霸道农村小伙子）：FDA的中间体申报，对于中间体的合成路线步骤没有强制要求吧，API通常是要至少2-3步，中间体是不是没有相关要求。

A：（注册圈）：中间体需要根据起始原料工艺和质量情况进行评估确定。




28溶剂套用

Q：（冷唯一）：原料药已经获批，目前想做溶剂套用，一般这种情况是报省局还是国家局？需要做哪些验证和研究？

A：（注册圈）：报国家局还是省局需要看溶剂套用在哪一步，对终产品关键质量属性的影响，验证要做套用次数验证，新溶剂与回收溶剂套用比例等关键影响因素的验证，回收溶剂的质量标准建立，终产品对比研究、稳定性研究。




29变更备案

Q：（北京-研发） ：委托生产，持有人的工艺有中等变更，除了持有人去当地省局备案之外，受托生产企业所在地的省局还需要报备什么的吗？

A：（注册圈）：持有人去当地省局备案即可，受托生产企业建议同步报备。




30稳定性

Q：（Felicia-注册） ：注射液产品，元素杂质测定纳入内控标准。根据指导原则，元素杂质在贮藏期间不易变化，能否在稳定性期间只测0点？还是必须和其他检测项一样检测多个点？

A：（注册圈）：如果评估元素杂质在贮藏期间不易变化，稳定性考察可以只考察0天。




31杂质限度

Q：（小虾米）：普通片研发时，对于辅料引入的杂质（在制剂中增长），计算限度时是按照标示量还是片重计算呢？有没有相关法规？

A：（注册圈）：对于辅料引入的杂质，按片重计算，没有这么细的法规，需要根据杂质控制理念和杂质来源去分析。




32溶出介质

Q：（冰）：USP中有在溶出介质中加消泡剂正辛醇的情况，在溶出介质中加消泡剂的情况，国内是否认可？

A：（注册圈）：国内慎用，如果必须用，需要研究加消泡剂正辛醇对溶出度的影响及该条件下溶出度考察的意义。




33补充申请

Q：（陈*文Ethan）：向CDE递交生产工艺的补充申请，如果同时在申报资料中提交免注册检验的申请，CDE在受理时是不是就不会同时发注册检验通知书了？有成功的案例吗？

A：（注册圈）：理论上可行，最好咨询CDE确认可行性。

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九五二七

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思si

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