【珐成浩鑫杯】生物项目放大相当考验负责人

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【珐成浩鑫杯】生物项目放大相当考验负责人

生物项目放大有可能成功，也有可能失败。生物项目放大是把实验室研究探索阶段的菌株及工艺，经过或者不经过中间放大，应用于工业化生产的整个过程。实验室研究为基础但是又与最终工业化相差甚远。 下面从三个不同层面交流一些经验。

一、选题与法规；

这个是所有项目的起点，也是很关键的一点。笔者在14年左右碰到过一个维生素类项目，其在国家的产业目录中属于限制类，需要有以有的产能对应缩减转移许可才有可能立项；还想在一个控制工业产能的省落地，其根本不可能立项，当时在办理生产许可申请时，除了正常的材料外省级部门要求发改局签字材料，而这根本不可能。这样的项目无需谈技术水平，就始终上不了台面。

近年合成生物学蓬勃发展，很多涉及食品、药品的项目就涉及转基因法规，也需慎重。笔者手头上就有一个技术水平很高的某个抗癌药物发酵项目，其微生物发酵提取工艺可以替代目前植物提取生产工艺，目前沟通转化阶段，就需考虑法规。

二、工艺完整性与发酵工艺评价；

工艺完整性指除了发酵稳定性外，还有前端的菌种及后端的提取纯化；发酵工艺评价指除了最高产量外，还有对应的发酵周期、产物转化率等。笔者多年前曾碰到一个大肠杆菌产某个氨基酸项目，当时市场上成熟的工业产量在20-30g/l，一个初创的研发公司有个小试得50g/l产量的菌株，工艺完整性与发酵稳定性不好导致放大失败。

对于发酵工艺评价，原来低产发酵周期是35h左右，而高产对应的发酵周期35h左右；原来补料用的是50%左右的糖化液体，而高产菌株工艺补料用的是70%左右的葡萄糖溶液。最终虽然得50g/l的高产量，但其糖转化率与之前相当，单位产品的动力成本也与之前相当。

对于工艺完整性，一是高产菌株的菌种比原菌株稳定性差，因质粒的不稳定性带来菌种稳定性的欠缺导致放大时出现批间高低起伏太大，发酵重复性差；二是提取纯化工艺未考虑除盐步骤，导致最后成品的灼烧残渣及重金属两项指标稳定性差，出现不合格产品频次较高。

近年合成生物学中的一些双相发酵工艺，如果在通过基因改造构建了一个新菌株后，在工艺完整性方面，未有考量菌种的稳定性，也未有对下游的分离纯化工艺的配套研究；且在发酵工艺评价方面，未多维度考量比对一些指标，这将给放大带来更高的风险。

三、多广度与多维度。

生物项目放大是一门科学，也可能是一门艺术，涉及多学科的综合与多维度的考量。由于基础的菌体生理特性研究和工业放大特性数据的线性不对应，造就基础研究与工业放大脱节，初期理论难于与实践结合导致生物项目放大失败。但是实际生物项目放大过程中，工艺的欠缺可以通过改善反应器及环境来弥补，反应器的不足与放大效应也可以通过调整工艺来适应。对过程进行了大量研究与重复，对控制因素较清楚并做了进一步的相关研究，往往又会使生物项目放大成功。

生物项目放大相当考验负责人，需要有生物、工程、分析等学科的广度基础，也需要有一定的法规、工艺、设备等多维度的把控能力。

补充内容 (2023-4-5 12:11):
修订如下：“原来低产发酵周期是35h左右，而高产对应的发酵周期50h左右”

蒲公英张艳

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