白话“清洁验证” 第三篇

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前言

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]前两篇（[color=var(--weui-LINK)]白话“清洁验证” 第一篇；[color=var(--weui-LINK)]第二篇）已经将清洁验证的第一阶段和第二阶段讲完了，今天我们来讲一下清洁验证的最后一个阶段——持续清洁确认。

一

持续清洁确认

清洁验证/确认活动完成后，是否就可以不再进行污染物监测了呢？答案是No，在EMA和PIC/S的HBEL问答中，其中有个问题：Q7：清洁验证完成之后，共用设施中的设备更换产品时是否需要进行分析检测？A：除非有稳健的质量风险管理（QRM）书面流程，否则每次更换产品均应进行分析检测。流程应至少考虑以下各点：

• 清洁工艺的可重复性（手工清洁一般认为比自动清洁的可重复性更差）；
• 产品的危害性；
• 是否可依赖目视检查确定设备由 HBEL 所论证的残留限度的清洁度
  

更何况，连续3批的清洁验证并不能证明清洁方法的重复性，举个例子，如果我们的合格标准是10mg/ml，我的3次清洁验证结果分别是1mg/ml，2mg/ml和9mg/ml，这样的验证数据实际上并不能证明下一次清洁效果的重复性。所以我们应当基于风险的角度来制定适当的控制策略。在EMA和PIC/S的问答中，其给出了风险评估的考虑点：

• 清洁工艺的可重复性（手工清洁一般认为比自动清洁的可重复性更差）——可能性；
• 产品的危害性——严重性；
• 是否可依赖目视检查确定设备由 HBEL 所论证的残留限度的清洁度——可检测性。
  

我们结合EMA的相关指南要求，确认这也是一个严重性、可能性和可检测性的组合，当所有的组合都是低风险的时候，方可不进行分析检测。所以，原则上清洁验证和工艺验证是类似的，应使用控制图和CPK、PPK等统计学工具来进行清洁残留检测的趋势分析，并结合风险评估来确认后续的控制策略。在Pharmaceutical online发布的21世纪清洁验证的套系文章中，其给出了一种基于PIC/S指南的控制策略，供大家参考。但是在这个案例中，请并未加入目视可检测性的打分，各位读者可基于这个模型来进行优化，并确认适合本企业的持续清洁确认策略。1.案例研究

风险的定义：严重性和可能性的组合：风险 = f（损害的严重度，该损害的发生概率）对于清洁验证来讲，风险公式发生下列转化：风险 = f（毒性（ADE/PDE），暴露概率）不同的ADE/PDE（HBEL）代表着不同药物暴露的严重程度。举个例子，A品种：ADE/PDE=10μg/day  B品种：ADE/PDE=10000μg/day毫无疑问：在严重性方面，A产品＞B产品。但是由于ADE/PDE值在几个数量级上变化，很难直接进行比较和运算。所以为了便于比较，我们可以用与pH相似的方式将数值转换为对数标度。通过将ADE/PDE值转换为单位g/day，取其负对数，可生成连续毒性量表，如下表所示。

ADE/PDE值	g/day	毒性评分
		-log（ADE/PDE g/天）
100 pg/天	0.0000000001	10
1 ng/天	0.000000001	9
10 ng/天	0.00000001	8
100 ng/天	0.0000001	7
1 μg/天	0.000001	6
10 μg/天	0.00001	5
100 μg/天	0.0001	4
1 mg/天	0.001	3
10 mg/天	0.01	2
100 mg/天	0.1	1
1 gm/天	1	0

* 需注意：在这个表中，数值越大，毒性越高，但是按照此表格分析，也会存在毒性评分高于10或低于0的情况。风险 = f（毒性（ADE/PDE），暴露概率）暴露概率代表清洁保证的能力，是否能够有效的保证清洁水平。这里我们使用统计学的术语——清洁工艺能力指数Cpu。Cp及Cpu相应公式详见下表：

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]

Cpu这里也需要进行一步转化，是数据更加具体化：

Cpu（清洁工艺）	(1/Cpu x 10)	评级
1	10.0	不可接受
1.11	9.0	差
1.25	8.0	一般
1.42	7.0	可接受
1.66	6.0	良好
2	5.0	非常好
2.5	4.0	优秀
3.3	3.0
5	2.0
10	1.0	例外
100	0.1

我们可以基于严重性（ADE/PDE转化值）和可能性（工艺的稳定程度Cpu）来进行打分，并确认控制策略。需要注意的是，清洁验证的风险评估打分不是简单的严重性得分✖可能性得分，或者严重性得分＋可能性得分。在下表中，我们使用了传统的S（严重性）和O（可能性）相乘的方式，得到了2组评分一样的数据，但是很明显，药物2的残留影响比药物1大得多，虽然药物1的毒性很低，但是高达9的Cpu的数值证明了其清洁工艺的不可靠性。

化合物	严重性（HBEL）	可能性（Cpu）	传统RPN评分
药物1	2	3	18
药物2	9	2	18

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]所以，RPN打分的一个改进建议是将S（严重性）和O（可能性）单独评分，不根据最终的RPN来进行风险的评价。

下表是持续清洁确认的控制策略：

		严重性评分（ADE/PDE）
Cpu分值	风险评价	10	9	8	7	6	5	4	3	2	1
10	非常高	考虑专用厂房设施或设备，也可使用一次性设备				1. 清洁工艺改进 2. 持续监控 3. 检测合格后放行 4. 正式的清洁FMEA
9	非常高
8	高	1. 清洁工艺改进 2. 持续监控 3. 检测合格后放行 4. 正式的清洁FMEA				1. 清洁工艺改进 2. 持续监控
7	中等
6	低	1. 清洁工艺改进 2. 持续监控				定期监控		日常仅进行目视检查
5	低
4	低	1. 正式的清洁FMEA 2. 定期监控
3	低
2	极低
1	极低

在该控制策略中，其并未引入可检测性的控制标准，参照EMA和PIC/S的指南要求，我们可以将此表进行优化，增加可检测性一项，用于指导自己企业的持续清洁确认。
二

总结：

清洁验证自来是审计检查的重点关注项目，因为无论工艺多么稳定，如果在污染和交叉污染方面存在问题，都会导致产品被“掺假”，因此如何科学合理的进行清洁验证的管理是每个企业需要解决的问题。从最初的连续3批清洁验证检测合格，到后期的定期进行清洁确认来监测方法有效性（在2013年，作者所在的公司在过MHRA的时候，就被审计官要求在1个验证周期内要进行频繁的定期检测来确认清洁方法的有效性），以及最后的持续清洁确认，清洁验证的理念一致在不断的进步，这也要求大家要跟着时代的角度，制定越来越完善、越来越科学的控制策略。本系列文章分为3个部分对清洁工艺的开发和设计、清洁验证/确认以及持续清洁确认进行了科学分析和案例讲解，希望通过“抛砖引玉”，促进大家清洁验证水平的提高。声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看。违规请版主删除。

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死去的记忆在刺痛我，以前别人问我CPU相关问题，我真回答CPU问题了

Pluto♀凝殇

所以，常被生产问的一句话，调整清洗参数后连着拆几次没有问题，是不是就真没有问题了。。给他们解释风险性大小的概念好难，有没有什么好的方式？

制药人梅之焕

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