如何实现滤芯灭菌后使用前完整性测试

珈蓝

各位同仁，我们一个新产线遇到一个问题，请各位指教，
背景：PFS工艺，使用一次性配液系统，C+A隔离器内灌装，没有SIP（划重点），之前URS未考虑到滤芯完整性的问题，目前考虑滤芯位置问题。

a， 滤芯若设置在隔离器外，无法实现无菌安装，安装后无法灭菌，不可取。

b，滤芯设置在隔离器内， 滤芯使用前先离线灭菌，传递到隔离器内安装，但是无法做使用前完整性测试，因为还需要外接压空和WFI（即使考虑药液润湿，也还有压空和排废液问题），还没有一个有效的设计方案。

打听了一下，有些药厂是灭菌后使用前不做完整性测试，生产后再测，但这样承担的风险较高。

请问各位同仁有什么好的建议，或者你们是怎么做的？

wsx

如果一定要使用前测完整性，可以灭菌前离线测。

大兴西北！

C+A隔离器  药液怎么进隔离器？αβ阀的形式对接吗？是的话a方案就可实现，β袋传递隔离器内管路，外部管路无菌连接。
使用前完整性检测除非是申报EMA，其他地区都不强制，而且EMA的无菌附录也是留了个口子，评估的合理灭菌后使用前不做也行，但是这种口子还是别想了，十个毙九个

栗子7

安装在外面，外面加扩展层流保护？

小斌12

1、滤芯在隔离器外，可以使用RTP桶或一次性的除菌过滤组件（含无菌连接器、RTP）实现无菌连接和传递）
2、滤芯在里面的话，是把除菌过滤前端的管道从隔离器内通过隔离器的入口传出来或者通过RTP么，这个一旦过滤过程中滤芯压力太大管道崩开就不好处理了

winchetan

这个还是比较好实现的，一般情况下灭菌是比较少影响到过滤效果的，你可以灭菌前测试，测试完后滤芯灭菌，再无菌防护，在隔离器内安装，这样就稍微好一些了；另一个就是硬件改造一下，按楼上的增加一个A级层流。
无菌工艺这样设计，也是无语了。

chinsss

弄2个滤芯~

珈蓝

小斌12 发表于 2024-8-16 14:43
1、滤芯在隔离器外，可以使用RTP桶或一次性的除菌过滤组件（含无菌连接器、RTP）实现无菌连接和传递）
2、 ...

无菌连接和药液转移没问题，但是在隔离器外进行完整性测试的无菌保障风险较高，因为在C级连接完整性测试仪，管道哪些哪怕灭菌了也要暴露，这个不好操作。
问题是怎么做使用前的完整性测试，药液转移没问题的

珈蓝

winchetan 发表于 2024-8-16 14:57
这个还是比较好实现的，一般情况下灭菌是比较少影响到过滤效果的，你可以灭菌前测试，测试完后滤芯灭菌，再 ...

有这样考虑过，但湿热灭菌需要加压是有可能对滤芯完整性造成影响的，这个风险不知道怎么接受

珈蓝

大兴西北！ 发表于 2024-8-16 13:39
C+A隔离器  药液怎么进隔离器？αβ阀的形式对接吗？是的话a方案就可实现，β袋传递隔离器内管路，外部管路 ...

SART无菌转移，药液转移是没问题的，核心就是完整性测试。

确实是EU GMP ANNEX 1提出了使用前完整性测试，其他没有强制要求，但是我们自己考虑也打算测一下更好，控制风险

珈蓝

栗子7 发表于 2024-8-16 13:48
安装在外面，外面加扩展层流保护？

这个可以考虑，但就涉及到硬件改造

渐雨听风

除菌过滤器属于无菌工艺重要的一部分，肯定是选择安装在隔离器内部的。（欧盟的无菌附录有明确的要求，4.20 无菌连接应在B级背景下的A级进行，除非后续有在线灭菌处理，或使用验证过的内部无菌连接设备进行连接以尽可能减少任何周围环境中的潜在污染，内部无菌连接设计应降低污染风险）
可以离线做完整性测试，完成后使用RTP桶传入隔离器啊。然后使用完肯定也得再次进行的，通过这个说明这个过程对过滤器无影响

大兴西北！

珈蓝 发表于 2024-8-16 17:15
SART无菌转移，药液转移是没问题的，核心就是完整性测试。

确实是EU GMP ANNEX 1提出了使用前完整性测 ...

PUPSIT形式，辐照灭菌的一次性系统，需要提供压缩空气和水使用点，如果用药液作为介质有压缩空气使用点就行

珈蓝

渐雨听风 发表于 2024-8-18 16:38
除菌过滤器属于无菌工艺重要的一部分，肯定是选择安装在隔离器内部的。（欧盟的无菌附录有明确的要求，4.20 ...

离线完整性测试？离线完整性测试已经破坏无菌状态，再传入隔离器安装？

我们纠结的就是没办法离线完整性还不破坏无菌状态，灭菌后在线安装没问题，安装好了也不好实现在A级隔离器里面做在线完整性测试，因为还要接入WFI和CA，还有废液排放问题

仗义凌然的蚂蚁

硬件改造，别想着评估，PUPSIT硬件是比较复杂的，没这么简单

珈蓝

大兴西北！ 发表于 2024-8-19 08:30
PUPSIT形式，辐照灭菌的一次性系统，需要提供压缩空气和水使用点，如果用药液作为介质有压缩空气使用点就 ...

PUPSIT就是使用前灭菌后完整性测试的要求，我们的困难就是如何实现完整性测试，灭菌的方式没问题（供应商辐照或我们自己湿热灭菌），滤器无菌安装也没问题，但是已经灭菌的滤器肯定不能离线完整性，那就只能在线完整性测试，在隔离器内进行在线完整性的困难是，如何将CA接入进去，如何将废液排出，还不能破坏隔离器内的无菌状态。
CA的管子如何从隔离器外接进去？管子可以灭菌，但是做完整性的时候肯定要连通，这个时候总不能把隔离器对外开个鼠洞吧，完整性测试还有废液排出，这个怎么边测边排呢？

Qiang.T

我们中产品设计来谈谈：
1.首先PFS灌装线生产无菌产品，因此系统要求无菌生产线。过滤药液的滤器以及外界进入的空气等必须除菌过滤。
2.除菌过滤器药液是使用一次性冗余过滤器（如果能验证滤器使用的数据或许可以考虑多批重复）。这个滤器必须无菌输出最终药液接入无菌储液袋。
3.无菌储液袋接入隔离器内部使用RTP90或者其他型号的α、β阀管路穿墙组件接入至隔离器内部，此套组件亦是无菌耗材。
4.隔离器内部设备真空过滤吸塞、或者充氮使用的过滤器设计位置因考虑到最终接入口，越靠近输出终端越好。
5.上述真空吸塞、充氮滤器可以使用一次性辐照的无菌过滤器（囊式）或者湿热灭菌过滤器，验证VHP隔离器装载后，灌装生产线APS成功证明无菌生产工艺能力。
6.灭菌过滤器再灭菌后使用前需要做完整性测试，现阶段只有考虑在线完整性测试功能。（肯定需要一堆的设计管路还不能保证A级要求，因此不可能设计的）无菌物品拆包安装后是不建议使用离线测试的。（无菌操作不建议做生产线工艺外的干预操作）。
7.一般过滤器都是灭菌后/辐照后无菌装备生产结束结束，再做完整性测试

珈蓝

Qiang.T 发表于 2024-8-19 08:54
我们中产品设计来谈谈：
1.首先PFS灌装线生产无菌产品，因此系统要求无菌生产线。过滤药液的滤器以及外界 ...

是的，类似的设计。
我们目前考虑也是灭菌后无菌组装，生产结束再测完整性了。
就是这个风险不知道怎么考虑了，因为一旦完整性测试失败，这一批产品就只能报废

大兴西北！

珈蓝 发表于 2024-8-19 08:50
PUPSIT就是使用前灭菌后完整性测试的要求，我们的困难就是如何实现完整性测试，灭菌的方式没问题（供应商 ...

找你们滤器厂家，说要PUPSIT形式的一次性系统，厂家会给你设计的。一整套辐照的滤器系统：管路、滤器、水滤器、空气滤器、无菌接头、废液袋，在隔离器外有水源、气源就能做完整性

winchetan

珈蓝 发表于 2024-8-16 17:10
有这样考虑过，但湿热灭菌需要加压是有可能对滤芯完整性造成影响的，这个风险不知道怎么接受

你过滤完就可以测完整性了，过滤完就没有无菌要求了，评估风险是可以做一下验证的