蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

搜索
查看: 484|回复: 21
收起左侧

[原料药] 关于重新加工判定的问题

[复制链接]
回帖奖励 39 金币 回复本帖可获得 1 金币奖励! 每人限 1 次(中奖概率 80%)
药徒
发表于 2024-12-2 11:04:23 | 显示全部楼层 |阅读模式

欢迎您注册蒲公英

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?立即注册

x
如题,某原料药生产中,工艺要求加入100±2kg的起始物料A,再加入100kg的起始物料B,最终生成中间体C。某批次反应结束之后,发现A残留过多,调查发现起始物料A投料达到了110kg,导致A没有反应完全,启动偏差,根据小试结果,补加了起始物料B若干。
问题:小试后,补加B的操作,是否可以认为是重新加工?
理由:非常规工艺,且超出工艺要求和注册范围要求。
进一步问题:如果不补加B,大家觉得应该怎么操作?
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-2 11:43:44 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

1. **首先明确“重新加工”的定义**
   - 在原料药生产中,重新加工是指将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程,用一个或多个不同于常规生产的步骤进行处理的操作。
2. **分析案例中的操作**
   - 该案例中,由于起始物料A投料过多,导致A没有反应完全,为了使反应继续进行而补加起始物料B。这一操作不属于将不符合质量标准的中间体返回工艺过程,然后采用与常规生产不同的步骤进行处理。
   - 在这里,补加物料B是在原有的生产工艺基础上,根据小试结果对物料比例进行的调整,其目的是让反应按照正常的反应路径和预期的化学转化继续进行,而不是对不符合质量标准的中间体进行特殊的、不同于常规生产步骤的处理。
3. **结论**
   - 这种补加B的操作不可以认为是重新加工。它更像是对生产过程中偏差的纠正,在原生产工艺的框架内对物料比例进行调整,以促使反应达到预期的结果。
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-2 11:44:08 | 显示全部楼层
如果不补加B,以下是一些推荐的操作:

1. **延长反应时间**
   - 理论依据:通过延长反应时间,给反应物更多的机会相互碰撞并发生反应。根据化学动力学原理,反应速率虽然与反应物浓度有关,但在一定条件下,足够长的反应时间可以使反应更接近平衡状态。例如,对于许多有机化学反应,增加反应时间可以使原料的转化率提高。
   - 潜在风险:过长的反应时间可能会导致副反应的发生。比如在一些有机合成反应中,随着反应时间的延长,反应体系中的活性中间体可能会与其他杂质或者自身发生反应,生成不需要的副产物,从而影响中间体C的质量。而且,延长反应时间可能会增加生产成本,包括能源消耗、设备占用时间等。

2. **升高反应温度**
   - 理论依据:根据阿伦尼乌斯方程\(k = A\times e^{ - E_a/RT}\)(其中\(k\)是反应速率常数,\(A\)是指前因子,\(E_a\)是活化能,\(R\)是理想气体常数,\(T\)是绝对温度),升高温度可以加快反应速率。对于这个案例,适当升高反应温度可能会加速起始物料A的反应,使其更多地转化为中间体C。
   - 潜在风险:温度过高可能会引起其他问题。首先,可能会导致起始物料或者中间体的分解。例如,如果中间体C对温度比较敏感,过高的温度可能会使其分解,从而降低产品的收率。其次,升高温度可能会改变反应的选择性,使反应朝着生成其他副产物的方向进行,也会影响最终产品的质量。

3. **优化反应条件(如搅拌速度、压力等)**
   - 理论依据:
     - 搅拌速度:如果反应是在液相中进行,提高搅拌速度可以增加反应物之间的混合程度,使反应物分子之间的接触更加充分。例如,对于非均相反应,更好的搅拌可以让起始物料A和B在反应体系中分布得更均匀,从而提高反应效率。
     - 压力:对于有气体参与的反应,改变压力可以影响反应的平衡和速率。不过在这个案例中,如果没有气体参与反应,压力因素可能不太重要。
   - 潜在风险:
     - 搅拌速度过高可能会引入过多的能量,对反应体系产生机械破坏,例如导致乳化现象或者使反应容器内的部件(如温度计、搅拌桨等)损坏。而且过度搅拌可能会使反应体系形成漩涡,导致部分反应物不能充分反应。
     - 对于不适当的压力调整(如果涉及),可能会对反应设备造成安全隐患,同时如果反应对压力敏感,也可能导致反应失控或者生成不需要的副产物。

4. **分离未反应的A后重新反应**
   - 理论依据:通过物理或化学方法将未反应的A从反应体系中分离出来,然后将其与适量的B重新进行反应。例如,如果A和中间体C在溶解性等物理性质上有较大差异,可以采用萃取、过滤等方法分离A,再让A与B按照正确的比例重新反应。
   - 潜在风险:分离过程可能会引入新的杂质或者损失部分产品。比如在萃取过程中,可能会有少量的中间体C被萃取到含有A的相中,从而降低产品的收率。而且分离过程通常比较复杂,会增加生产成本和操作时间。
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-2 12:36:39 | 显示全部楼层
王小耐 发表于 2024-12-2 11:44
如果不补加B,以下是一些推荐的操作:

1. **延长反应时间**

感谢回复,前三点从反应角度,但是B物质已经反应完全了,所以提高A的反应效率可能不太可能
第四点,我觉得可行,可能要确定分离的工艺,而且要全面评估是否引入额外的污染可能性。
回复

使用道具 举报

药生
发表于 2024-12-2 12:44:52 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

难得一见的好问题,学习了。
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-2 12:45:37 | 显示全部楼层
王小耐 发表于 2024-12-2 11:43
1. **首先明确“重新加工”的定义**
   - 在原料药生产中,重新加工是指将不符合质量标准的中间体或原料药 ...

我理解中的返工,指的是完全一致的工艺。
但是这个案例中出现了反应结束之后补加物料的操作,而这个操作在工艺规程/注册资料中没有,也没有经过工艺验证。所以我觉得更像重新加工。

如果只是像您下面这种的说法,比如:进行反应时间的延长。那就更像是一个中控不合格之后的措施。但是他有补加物料的操作。
回复

使用道具 举报

发表于 2024-12-2 13:31:08 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

认为变更工艺属重新加工,如果不加B,做偏差分析,判断此批能否放行或销毁。
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-2 13:38:11 | 显示全部楼层
Ldx956723 发表于 2024-12-2 13:31
认为变更工艺属重新加工,如果不加B,做偏差分析,判断此批能否放行或销毁。

感谢答复

变更工艺?指的是该操作相当于变相扩大了投料量的变更?是这么理解吗
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-2 14:58:31 | 显示全部楼层
自己顶一下
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-2 15:24:07 | 显示全部楼层
如果原料起始物料A在中间体结晶过程中就除去了,或者杂质研究里应该涵盖了,直接偏差,继续做跟踪质量情况是不是更简单?
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-2 15:43:27 | 显示全部楼层
dyq214 发表于 2024-12-2 15:24
如果原料起始物料A在中间体结晶过程中就除去了,或者杂质研究里应该涵盖了,直接偏差,继续做跟踪质量情况 ...

嗯嗯,如果物料A能够在后续生产过程中除去且对反应无影响,那么这个偏差的影响评估就简单了。也不用再补加B了。
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-2 15:43:59 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

这不属于返工了,这算扩批了,而且反应结束后再补加的料B,连工序顺序都改变了,重大偏差了,需要对可能受影响的检测项目及数据和历史批次进行比对。
回复

使用道具 举报

药师
发表于 2024-12-2 15:57:21 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

就你提供的信息来看,你这批原料的生产物料A的添加超量属于关键偏差,应该根据评估适当增加中控检测项目,并关注成品检测数据,关注杂质谱等质量问题,后续需要增加稳定性考察;没有足够理由证明产品质量不可以放行产品。
补加物料B的行为不属于返工(没有批准的返工工艺)亦不属于重新加工(没有新的工艺操作)。
最后,如果不补加B,可以增加其他工艺操作除去多于的物料A(可以看做重新加工)。
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-2 16:03:36 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

你这个属于改变工艺了,改变了投料配方,生成的C,这个偏差都没办法处理。更不用再去想,剩余的A怎么处理了。
回复

使用道具 举报

药士
发表于 2024-12-3 06:50:29 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

装没看见 就行了
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-3 08:56:50 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

启动偏差、将补加明确在临时措施中、调查原因,风险评估、制定本批次以及后续杜绝该现象的措施;
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-3 10:56:26 | 显示全部楼层
yuansoul 发表于 2024-12-3 06:50
装没看见 就行了

有道理,还得学
回复

使用道具 举报

药徒
 楼主| 发表于 2024-12-3 11:02:50 | 显示全部楼层
老K 发表于 2024-12-2 15:57
就你提供的信息来看,你这批原料的生产物料A的添加超量属于关键偏差,应该根据评估适当增加中控检测项目, ...

这就涉及到那个经常拿出来当挡箭牌的“风险评估”了,老板只想着说这一批次能不能卖,你QA告诉我评估结果就行,如果不能放行,就等着被老板质疑吧,
生产:我调查了也整改了,批次放行是你QA的事情。
QC:我检测是合格的,你QA看着办吧
仓库:这批料要等稳定性吗?半年一直放在仓库里吗?不是都合格了吗
QA工作的痛点难点都是这么产生的
QA内心OS:能不能来个其他市场的客户把这批货拿走啊!!

点评

一切来源于老板的质量观念,特别是在原料的厂商中QA很容易就被看做是“专业厕纸”。 针对这种情况怎么应对别人给不了太确定的建议,这首先取决于你的职位和角色、其次要看你跟老板(或直属领导)的关系、再者要结合  详情 回复 发表于 2024-12-4 10:19
回复

使用道具 举报

药师
发表于 2024-12-4 10:19:49 | 显示全部楼层
药徒 发表于 2024-12-3 11:02
这就涉及到那个经常拿出来当挡箭牌的“风险评估”了,老板只想着说这一批次能不能卖,你QA告诉我评估结果 ...

一切来源于老板的质量观念,特别是在原料的厂商中QA很容易就被看做是“专业厕纸”。
针对这种情况怎么应对别人给不了太确定的建议,这首先取决于你的职位和角色、其次要看你跟老板(或直属领导)的关系、再者要结合公司整体的工作氛围。应对有两个方向,1是积极应对,2是消极应对。
1. 积极点的做法是首先按照法规要求以及SOP流程走一遍(调查深入点、最好拿到一定的数据(包括对比数据)、做出一定的分析包括根本原因分析以及质量影响的分析)。然后带着法规要求、SOP流程、调查结果去找老板聊聊,摆事实、分析利弊、包括各部门的责任、质量方面的风险(尽量客观、不带个人偏好)看老板的态度再决定后续处理方式。
2. 消极点的做法是跟大家一样推诿扯皮、先把自己摘干净了。最后不管事产品放不放行,偏差如何处理,都要生产、质量、上一级分管领导集体签字画押。形成documentation
回复

使用道具 举报

药徒
发表于 2024-12-10 11:06:34 | 显示全部楼层

回帖奖励 +1 金币

进来学习一下
回复

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

×发帖声明
1、本站为技术交流论坛,发帖的内容具有互动属性。您在本站发布的内容:
①在无人回复的情况下,可以通过自助删帖功能随时删除(自助删帖功能关闭期间,可以联系管理员微信:8542508 处理。)
②在有人回复和讨论的情况下,主题帖和回复内容已构成一个不可分割的整体,您将不能直接删除该帖。
2、禁止发布任何涉政、涉黄赌毒及其他违反国家相关法律、法规、及本站版规的内容,详情请参阅《蒲公英论坛总版规》。
3、您在本站发表、转载的任何作品仅代表您个人观点,不代表本站观点。不要盗用有版权要求的作品,转贴请注明来源,否则文责自负。
4、请认真阅读上述条款,您发帖即代表接受上述条款。

QQ|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英 ( 京ICP备14042168号-1 )  增值电信业务经营许可证编号:京B2-20243455  互联网药品信息服务资格证书编号:(京)-非经营性-2024-0033

GMT+8, 2025-1-23 20:37

Powered by Discuz! X3.4运维单位:苏州豚鼠科技有限公司

Copyright © 2001-2020, Tencent Cloud.

声明:蒲公英网站所涉及的原创文章、文字内容、视频图片及首发资料,版权归作者及蒲公英网站所有,转载要在显著位置标明来源“蒲公英”;禁止任何形式的商业用途。违反上述声明的,本站及作者将追究法律责任。
快速回复 返回顶部 返回列表