关于连续流在原料药工艺验证方案制订中的思考和探讨

徐斌w6z

       随着连续流技术在实际生产应用越来越广泛的情况下，很多原料药生产企业也慢慢关注到该技术的优势，但是因为连续流是彻底改变了传统的生产方式，加上医药行业的特殊性，最终导致很多医药企业对原料药连续流工艺持观望态度。         但是随着国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的关于连续制造（Continuous Manufacturing, CM）的指南，全称为 《Q13：原料药和制剂的连续制造》（Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products），为全球药品连续制造提供了统一的技术规范。因为内容比较多，本文就里面最核心的，也是各从业人员最关心的控制策略谈一下我们的理解。          首先按照Q13里面关于质量控制的描述综合来看主要是两个策略：        
   1、实时监测和动态控制（如：PAT过程分析技术）；        
   2、强调“质量源于设计”和风险管理。        
   从表面看，似乎对于API的连续化制造而言只能通过实时在线监控来证明生产阶段的质量稳定性；但是对于现在市场竞争压力如此惨烈的情况下，在线监控势必会增加初期投资成本和后续的检测成本，那么有没有更加经济但是又有效的控制策略呢？我们基于连续流本身的设计理念和合成过程中的固有条件有以下几个可行的方案供广大业主做参考和探讨：

1. 温度与压力监测（最基础但高效）

  1.1、适用反应：放热/吸热反应、气相或高压反应。

  1.2、方案：

工业热电偶/RTD：实时监测反应温度。  压力变送器：监测反应器内压变化（如氢化反应）。

  1.3、数据利用：

温度/压力曲线可间接反映反应进程（如放热峰出现标志反应结束）。

结合历史数据设定报警阈值（如温度超限自动触发冷却）。

优势：硬件成本极低，易集成到PLC系统。

2. pH值与电导率监测（液体反应）

  2.1、适用反应：酸碱中和、水解、沉淀等水相反应。

  2.2、方案：

工业pH电极：实时监测pH变化（如中和反应终点）。

电导率探头：监测离子浓度变化（如盐析或催化剂失活）。

优势：直接反映反应化学状态，无需复杂仪器。

3. 简易光谱法（低成本替代PAT）

  3.1、方案：

单波长UV-Vis探头：监测特定吸光度（如产物生成或底物消耗）。

例：硝化反应中监测硝基苯在260nm处的吸光度。

  3.2、LED+光电二极管组合：自定义波长检测。

优势：比全谱PAT便宜，针对单一关键波长足够。

4. 气体释放监测（气态副产物）

  4.1、适用反应：产生CO₂、H₂等气体的反应（如脱羧、还原）。

  4.2、方案：

质量流量计：监测出口气体流量。

低成本气体传感器：检测特定气体（如CO₂红外传感器）。

5. 软测量——数据驱动的间接监测

  5.1、收集历史数据：反应温度、压力、加料速率等 vs实验室检测结果。

  5.2、训练模型：用PLS（偏最小二乘）或简单回归建立预测模型。

  5.3、在线预测：实时输入过程参数，输出反应程度或产物浓度。

优势：零硬件成本，仅需现有传感器数据。

关键：需确保模型适用性（覆盖不同批次、原料波动）。

6. 反应混合物的物理性质监测

比如： 粘度/密度：

振动式密度计：监测反应液密度变化（如聚合反应）。

扭矩传感器（搅拌电机电流）：间接反映粘度变化。

优势：适用于聚合、结晶等物性敏感反应。

综上可知，只要基于产品本身的反应过程和反应机理，我们还是可以有很多新的思路和方案可以更加经济实用的来实现连续流过程中的质量稳定控制。

                                              以上观点仅供探讨，更多文章请关注公众号弘流科技；

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                                                                                                                                                                                                                                 13858454646, xubin@h-flowchem.com

徐斌w6z

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