2025《中国药典》关注注射剂更进，注射剂如何筑牢防线防范微生物？

奥克泰士微生物

前言

2025《中国药典》表明注射剂作为直接进入人体循环系统的高风险制剂，其质量安全始终是医药监管与产业发展的核心焦点。2025年版《中国药典》的正式实施，标志着我国注射剂质量控制体系迎来历史性变革，尤其是在元素杂质管控领域实现了从“经验监管”到“科学治理”的跨越式升级。

本文关键词：2025《中国药典》、注射剂、无菌制剂、元素杂质管控、微生物、微生物控制、痕量杂质检验、杀孢子剂、奥克泰士杀孢子剂、洁净区、无菌室、洁净室、制剂质量控制。

一.技术创新：从“经验检测”到“精准分析”的范式革命（一）痕量杂质检测技术的跨越式突破

1.新版药典首次收载报告基因法（重组细胞因子法）用于热原检测，相较传统家兔法，该技术将内毒素检测灵敏度提升至0.01EU/ml，且避免了动物实验的个体差异，尤其适用于生物制品（如单克隆抗体注射液）的热原筛查。这种基于基因工程的生物检测技术，通过构建响应内毒素的重组细胞系，实现了热原检测的标准化与高通量，从根本上解决了传统方法特异性不足、批间差异大的问题。

2.在元素杂质控制领域，电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）从“可选方法”升级为“主流手段”，并新增形态分析要求。药典明确区分砷、铬等元素的不同化学形态（如As³⁺与As⁵⁺、Cr³⁺与Cr⁶⁺，都具有毒性，国家严格要求限制），要求采用HPLC-ICP-MS联用法进行检测，以精准评估毒性差异。例如，针对注射剂中可能存在的高毒性价态元素，药典规定了更严格的限度标准，推动检测技术从“总量控制”向“活性形态精准打击”转变，显著提升杂质控制的科学性。

（二）微生物控制技术的风险量化管理

针对注射剂无菌保障的核心痛点，药典引入基于风险评估的微生物控制体系，要求企业建立全流程微生物监控模型（内部要求自主建立，要求符合药典准则）。在洁净区管理中，A级洁净区的沉降菌检测频率从“每周一次”提升至“每批生产后”，并允许采用微生物快速检测技术（如ATP生物荧光法、流式细胞术）作为放行检测的补充手段，将无菌检测周期从14天缩短至48小时。同时，药典强化了对生产环境、原辅料及操作人员的微生物负荷控制，要求建立动态污染溯源模型，通过实时监测数据优化清洁消毒策略，实现微生物风险的量化管理与预先性控制。

二. 药包材相容性研究的技术迭代

随着预灌封注射器、多层共挤输液袋等新型包材的广泛应用，药典新增《5510预灌封注射器通则》，构建了覆盖材料选择、生产工艺、迁移风险的全链条规范。针对包材中可能残留的金属催化剂（如硅化剂中的铂、硫化剂中的锌），药典规定了元素迁移的定量检测方法，并推荐使用激光剥蚀-ICP-MS进行包材表面微区分析，确保包材与制剂在储存、运输过程中的相容兼容性。这一要求推动行业从“包材合格即放行”转向“迁移风险全周期评估”，建立了“材料特性-工艺参数-终端质量”的关联控制机制。

三、质量安全把控：从“末端检测”到“全链管控”的体系重构

（一）风险分级管理：建立元素杂质“三色预警”机制

1.元素杂质分为三类实施差异化控制：

第一类（砷、镉、汞、铅）作为人体毒素，无论何种给药途径均需严格控制，其每日允许暴露量（PDE）基于毒理学数据设定严格阈值；第二类（钴、镍、钒等）为给药途径依赖性毒素，注射剂需重点评估其在生产工艺（如催化剂残留、设备材质迁移）中的引入风险；第三类（锂、铜、锡等）口服毒性较低，但注射途径需控制其对血液相容性的影响（如铜离子可能引发溶血）。企业需基于ICH Q3D指导原则建立风险评估模型，结合物料来源、工艺参数、设备材质等因素，对元素杂质的潜在风险进行量化分级，针对高风险元素制定工艺优化与检测策略，实现资源的精准配置。

2. 生产工艺的“精准溯源”

针对注射剂生产中的关键工序，药典新增多项过程控制指标，推动质量管控从“终端检验”向“过程控制”转移：

- 配液环节：要求对不锈钢设备的金属元素释放量进行周期性评估，明确铬、镍等元素的迁移限度，倒逼企业采用耐腐蚀材质（如钛合金、搪玻璃）或优化表面处理工艺；

- 灭菌环节：建立玻璃包材中硼、钠等元素的迁移模型，根据灭菌温度、时间等参数设定动态限度标准，企业需通过热力学模拟与加速老化试验，确定最优灭菌工艺参数；

- 过滤环节：强化除菌滤芯的完整性检测与在线粒子监测，要求对≥10μm的可见异物进行实时捕获与趋势分析，结合统计学方法评估过滤系统的稳定性。

3. 辅料与原料的“双向追溯”

药典强调药用辅料的关联审评，要求注射用辅料提供元素杂质、微生物负荷等关键质量属性的检测报告，且其杂质水平不得超过制剂允许暴露量的30%（企业内部多为27%浮动）。在原料管控中，建立“从合成起始物料到终产品”的全链条追溯机制，对金属催化剂、溶剂等可能引入杂质的物料实施定点审计，要求供应商提供工艺流程图、杂质谱分析及清除率验证数据。这种“原料-辅料-制剂”的双向追溯体系，将杂质控制节点前移至供应链源头，形成“风险可识别、来源可追溯、责任可界定”的质量管控闭环。

四.注射剂应用差异

尽管药典与ICH Q3D实现了90%以上的技术协调，但在具体实施中仍存在差异：例如欧盟药典对注射剂中铝的PDE值为0.5mg/天，而我国暂定为1mg/天，某企业出口欧盟的肠外营养制剂因铝含量超标被拒，倒逼其提前执行更严格的内控标准。这种“双重标准”迫使头部企业建立“国际+国内”双质量体系，增加了管理复杂度，如何维护PDE不超标成为了多数企业的难题。

   我们推荐使用奥克泰士杀孢子剂，利用产品的高效灭菌，协同技术控制PDE，达到标准质量体系的标准，帮助企业打破面临的制度推进，质量安全品控的双重压力。

五.奥克泰士杀孢子剂优势：

l 符合2025《中国药典》规范，符合新规理念，对注射剂设备友好，不影响设备精密准确性。

l 对新增检验有着实质性的数据可靠保护。

l 无残留、无毒衍生物、对人体健康无害，不影响设备元件、药品API、包材、辅料稳定性。

l 良好的材料兼容性，可以长期规划使用。

l 灭菌效率无差异，其主要成分是过氧化氢与银离子，使用后能够分解为水和氧气，不需要后续冲洗。

l 灭菌效期长，满足生产批次生产时间，确保流程正常进行，进一步保证了生产效率。

针对新规推进，面对注射剂微生物，质量安全掌控问题，建议采用奥克泰士产品！为生产环境稳定、工作效率、微生物控制保驾护航！我们也将竭诚为您提供专业技术服务：

（1）根据客户需求，指导和协助客户建立和完善注射剂风险保护体系、残留溶剂、微生物检验等体系，包括采样计划、预防性消毒程序等工作。

（2）指导和协助客户对实际生产过程中微生物污染进行分析查。

（3）对各类微生物污染问题提供针对性解决方案，指导和协助客户执行方案直至解决微生物污染问题，提供闭合链条式服务。

（4）提供后续管控方案，防范微生物污染的再次发生。

（5）对客户现用消毒产品/方式的验证评估提供技术建议。

（6）根据客户需求，对客户员工进行微生物学和消毒学方面的技术培训。

大海

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大海 发表于 2025-4-9 07:45
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