小奕说药 | “药物AI”又有新突破？抗体成药性评估有望迎来“减量时代”

奕安济世生物药

在物理学领域，从经典力学到相对论，再到量子力学，人们总寄希望于用最简洁而优美的公式来解读万物变化。在生物制药领域，质量源于设计（Quality by Design，简称QbD）同样如浩瀚夜空中的璀璨星辰，备受药物开发者的推崇。

而由此催生的可开发性评估（Developability Assessment）则更进一步，试图在候选药物的早期研发阶段，就精准预测分子能否成功走向临床、甚至造福患者的最终结果，从而提高药物开发的效率和成功率。

近年来，随着计算机及AI技术的飞速发展，可开发性评估的这种能力，变得更具可操作性。最近发表于《Mol Pharm》的研究就对9种单抗-处方组合的样品，测定了12种不同机制的成药性参数，并进行加速和长期储存稳定性实验。然后，基于层次聚类构建4大家族参数群，使用LASSO回归筛选出5个关键生物物理特征属性并汇总成一个综合可开发性参数（Holistic Developability Parameter，HDP），将6个月长期稳定性验证周期压缩至1天，从而显著降低成本并加速开发。

1► 实验设计与方法

01 抗体和处方

3 IgG × 3 处方，共9个样品

▪ 处方A: 50 mg/mL protein, 20 mM L-His, 190 mM L-arginine, 0.02% PS80, pH 6

▪ 处方B: 50 mg/mL protein, 20 mM L-His, 190 mM L-arginine, 0.02% PS80, pH 6

▪ 处方C: 50 mg/mL protein, 25 mM sodium citrate, 0.02% PS80, pH 5.0

02 可开发性分析变量

体外可开发性评估 In-vitro Developability Assays

黏度Viscosity, 疏水色谱法HIC (Hydrophobic Interaction Chromatography)，表面吸附色谱法SMAC (Stand-up Monolayer Adsorption Chromatography), 膜过滤成像测不溶性微粒BMI（Background Membrane Imaging），杆状病毒颗粒作为固相载体的酶联免疫吸附BVP-ELISA (Baculovirus Particle Enzyme-linked Immunosorbent Assay)，自相互作用纳米粒子光谱AC-SINS (Affinity Capture Self-Interaction Nanoparticle Spectroscopy), 热稳定性DSC Tm1和TmFab，胶体稳定性DLS Rh和kD，T0 SEC-HPLC纯度(包括单体%mono, 保留时间Rett mono, 高聚体%HMW, 碎片%frag)，不同蛋白浓度下模拟流动诱导聚集的拉伸流动装置EFD v0.25mg, v0.5mg, v1mg（Extensional Flow Device）

计算机模拟 In-silico Assays

溶解度预测CamSol, 评估与临床治疗抗体相似性TAP (Therapeutic Antibody Profiler)，包括CDR总长度CDRle, 横跨CDR的表面疏水性PSH, 横跨CDR的正电荷PPC, 横跨CDR的负电荷PNC, 结构Fv电荷对称参数SFvCSP

储存稳定性 Storage Stability

稳定性实验条件为40℃高温0.5月、1月、3月，25℃加速1月、3月、6月，5℃长期3月、6月、12月、18月。稳定性的检项为SEC monomer%，HMW%和fragmentation随时间变化速率。

分析变量包括：

▪ MonoASv40C ▪ MonoASv25C ▪ MonoASv5C

▪ HMWASc40C ▪ HMWASc25C ▪ HMWASc5C

▪ FragASv40C ▪ FragASv25C ▪ FragASv5C

2► 关键创新与药学价值

01 数据降维揭示关键质量属性

Spearman相关系数的层次聚类分析可以发现DAs冗余性，将28个DAs分为四个可开发性家族，如下图1所示。红色家族最大，包含黏度Viscosity，热稳定性Tm1(DSC)、TmFab(DSC)，胶体稳定性kD(DLS)和稳定性纯度变化MonoASv40C，HMWASc25C，HMWASc5C。蓝色家族包括HIC，SMAC，BVP和多个TAP指标CDRle, PSH, PPC, SFvCSP。其中AC-SINS，BMI，%frag和EFDv0.25mg被认为难以聚类。

图1. 28个DAs聚类分析的Spearman等级相关系数(p)热图

02 ADOS不能用于评估存储稳定性

Jain 等研究者使用ADOS从19个t0 DAs预测关键的25℃稳定性时，却遇到了麻烦，相关性并不强，r=0.53，当用多元线性回归(multiple Linear Regression, MLR) 根据预测的贡献对每个可开发性家族进行加权，得到了较好的相关性r=0.93。

03 突破传统评估瓶颈

Leon F. Willis等研究者使用LASSO回归从19个t0 DAs中筛选出5个关键DAs组合成一个综合可开发性参数HDP，能够在零时间点快速准确地预测分子后续储存过程中的稳定性，并且与25°C稳定性高度相关，r=0.92。值得关注的是，kD的回归系数很小，但将其删除会导致LASSO没有获得相关性，从而证明了kD的重要性。另外，对于40℃稳定性，LASSO选择的唯一相关变量是DSC Tm1（r = 0.86），验证了聚类分析中Tm1(DSC)与MonoASv40C同属于红色家族的结果，也验证了抗体在高温40℃下降解可能与25℃无关的观察结果。

图2. LASSO回归确定了五个关键的DAs (a)；HDP与25℃单体降解速率强相关(b)

成药性评估领域已经建立了一个不断扩展的分析工具库，以探究候选药物分子的各种理化特征。这个基于AI赋能的HDP评分体系，本质上是在搭建“分子质量属性-长期稳定性”的预测桥梁——只需完成T0检测，就能预判候选分子在未来6个月的真实表现，让研发决策从“经验驱动”转向“数据驱动”。这也指引我们一条更清晰、更理性的道路——即使在复杂的生物世界中利用好统计分析和先进工具也能发现简洁规律并能够预测药物长期稳定性，节省实验成本和项目时间，同时提高将潜在疗法快速带给患者的可能性。

What Can HJB Do?

奕安济世生物拥有较成熟的成药性评估平台，基于对批准上市以及处于II/III期临床试验抗体的开发知识，将高风险的检测提前进行，目前已完成了近20个单抗、双抗、ADC等多个类型的候选药物筛选或可开发性评估工作。

成药性评估的工作一般包括一级序列确认和热点分析（例如pI、糖型、翻译后修饰等），理化性质测定（包括NanoDSC Tm值、DLS kD、黏度、溶解度等）和稳定性试验（40℃、25℃、冻融等影响因素条件下抗体的聚集或其他降解途径）。

欢迎联系我们，了解更多服务详情，一起去探索每个药物分子的小小宇宙！

知识卡

✅ LASSO

(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)

通过引入一个惩罚项来限制模型中不重要变量的系数，特别适用于在高维数据中筛选出真正重要的少数变量，从而实现模型简化。

✅ ADOS

(Averaging of Developability Output Score)

表示DAs “与理想之间的距离”，用于综合量化评估抗体药物的开发潜力。计算过程为：首先将每个DA进行0到1的标准化，其中0表示最佳性能，1表示最差性能；然后，计算每个可开发性家族的组内平均分；最终计算所有可开发性家族的得分总和。

参考文献

Willis LF, Trayton I, Saunders JC, et al. Rationalizing mAb Candidate Screening Using a Single Holistic Developability Parameter. Mol Pharm. 2025;22(1):181-195. doi:10.1021/ acs. molpharmaceut. 4c00829

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