监管“松绑”信号明确：拟取消色素变更的事先审批要求

沁人绿茶.

5月30日，美国FDA发布了题为《已批准或上市药品中替换着色素》的指导草案，建议将大多数药品配方中色素的替换变更归类为30天后实施的补充申请（CBE-30），而非需FDA提前批准的补充申请（Prior Approval Supplement, PAS）。业内普遍认为此举体现了FDA在药品制造质量管理上对灵活性的进一步要求。

发布背景

根据现行FDA法规（如《联邦食品、药品与化妆品法》第506A节及21 CFR 314.70条款），药品获批后对工艺、配方的任何变更都需按照报告类别向FDA申报。这些类别包括：PAS（需提前批准）、CBE（实施后报告）以及年报。

FDA上市后变更相关术语：
* CBE-30（Changes Being Effected in 30 Days）：指在向FDA提交补充申请后30天内可实施变更的程序类型。
* PAS（Prior Approval Supplement）：即需FDA事先审批的补充申请，适用于对药品安全性或有效性可能产生重大影响的重大变更（major change）。
* SUPAC（Scale-Up and Post-Approval Changes）：FDA于1990年代发布的一系列指南，针对药品放大生产和上市后变化进行分类管理。

传统上，对于处方药及相关仿制药，绝大多数定量或定性配方变化均被视为重大变更，需要通过PAS申请；而小幅的无害性调整可在年报或CBE-0（立即实施）报告。

具体到色素，SUPAC-IR问答文件明确指出：“若改变一种色素到另一种色素，应提交事先审批补充申请”（第3级变更）；仅当完全去除色素时，才可在年报中报告。这意味着药品生产商若需要将现用色素替换为另一种，根据旧有指南，需要等待FDA批准后才能实施。

然而，随着全球监管趋势倾向于增强上市后柔性和降低不必要的负担，FDA在积极修订有关指南，将部分变更类别下调。2025年初，FDA依据一项色素请愿（Petition），在1月15日通过联邦公告禁止在食物和口服药品中继续使用FD&C红3号染料（FD&C Red No.3），并允许制造商至2028年1月18日前改配方。这一措施使得替换色素成为紧迫议题。

此时FDA发布新指导草案，为色素更换提供便捷途径。正如FDA草案所强调的：“将某种色素替换为法规中列明的另一种色素，不太可能对药品的鉴别、含量、质量、纯度或效力产生不利影响。

因此，这种变更通常可视为中等变更，可作为30天后实施（CBE-30）补充申请来提交”。

新指南草案核心内容新发布的草案《已批准或上市药品中替换色素》为药品中的色素更换提供了详细指引和流程建议。

主要内容包括：

申报方式：草案建议，持有FDA批准的NDA或ANDA的药品申请人，在替换色素时，应提交CBE-30补充申请（而非PAS），并保存相关支持资料于制造现场。也就是说，企业可在向FDA提交补充申请后的30天即实施这一变更；FDA在收到后进行审核，而无需等待FDA的事前批准。

信息更新与记录要求：草案列出了企业需完成的各项工作，包括：确保新选用的色素已符合FDA法规（FDA色素法规第70-74、80-82部分规定）；更新药品标签、配方说明书、工艺规程和产品质量标准等文件；在生产现场保存详细的支撑资料和实验数据；并在补充申请中提交必要的证明信息（如风险评估、测试数据等）。这些要求旨在确保产品质量和可追溯性。

变更相关验证：草案强调，即使同属法规批准的色素，替换后仍需验证药品质量不受影响。指导要求进行必要的药学研究，例如：更新配方后应进行药学开发研究、体外溶出/释放测试，以及稳定性试验。

其中，申请者需提交至少3个月的加速和长期稳定性数据，以确认替换后的产品保持原有效期。如果原有色素具有除着色外的功能（如助溶剂等），还需提交数据证明新色素能提供相似功能。换言之，FDA要求通过实验证明配方调整后药品仍然符合原批准的质量标准。

例外与限制：草案指出，CBE-30并非在所有情况下都适用。例如，若替换色素的同时伴随其他主要变化，则可能仍需PAS。

指导明确列出：任何伴随其他辅料用量变化超过5%的情况，以及任何可能对药品安全性或有效性产生负面影响的重大变化都不得通过CBE-30提交。换言之，如果色素替换同时引入了重大风险因素（例如特定人群用药安全问题），则应采用PAS申请。

此外，草案还特别表示，本次推荐“取代了SUPAC-IR指南问答中关于成分和配方变化的第1和第2个问题”；这意味着FDA正式推翻了SUPAC-IR原先将色素变化归为PAS的规定，明确按本草案的新流程处理。

结语
业内普遍认为，FDA此次草案为药品色素变更带来了“监管宽松”的新风向。

正如一位顾问公司资深专家指出：在新版草案指导发布后，大多数情况下对药品进行色素更换都将‘下调’为30天内实施的变更（CBE-30）。换言之，相较于过去需等待FDA批准的做法，这一调整代表了监管实质性的简化。

综合来看，多数专家认为，该指导草案平衡了监管效率与产品质量：在确保符合现行法规的前提下，给予企业更大灵活度以进行配方调整。这与最近FDA在多个领域推行的“风险-利益平衡”理念一致。专业媒体也评论认为，此举有助于缓解由于小变更而导致的审批拥堵，促进药品创新和供应链稳定。

当然，最终能否正式实施及具体细则，还需等待公众意见征集结束后FDA对草案进行最终修订。

参考资料： 美国FDA官方网站和媒体资料
https://www.raps.org/News-and-Ar ... olor-additive-chang
https://www.fda.gov/regulatory-i ... keted-drug-products
https://www.fda.gov/media/186692/download
https://www.fda.gov/regulatory-i ... t-supac-ir-guidance

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