解读新版GMP第224～225条

愚公想改行

      第二百二十四条　质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。（与98版GMP相比有变化）

〖解读〗OOS调查的规定：①要按SOP进行调查；②要有调查记录

      OOS一般分为实验室偏差和非实验室偏差两类。

      实验室偏差应调查任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差：包括质量标准、取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用试剂、设备故障、检验人员等问题引起的偏差。实验室偏差应由实验室的专业人员进行调查。

  非实验室偏差是批在排除实验室偏差以外的其他任何因素收起的检验结果偏差。该类偏差分为以下三种：

      ⑴非生产工艺偏差：系指因生产操作者未按SOP操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。该偏差应由QA或生产部门或设备管理部门的专业人员调查。

      ⑵生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使用人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。该偏差应由工艺相关的专业人员调查。

      ⑶如果是物料本身带来的偏差，调查时分为两种情况：①进厂检验产生偏差，首先应由QA或物流部门调查接收、暂存过程是否存在偏差，如无偏差应由供应商管理部门通知物料生产商调查其生产、储存过程有无偏差，同时调查运输过程是否有偏差；②如果进厂检验合格，在使用或储存过程出现偏差，应由QA或物流部门调查存储条件以及称量过程是否有偏差。

注：引自《新版GMP疑难问题解答》

      第二百二十五条　企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

〖解读〗留样即为98版时所说的普通留样，重点留样则为稳定性考察。如：新药、特殊产品（工艺处方或内包装材料变更可能影响稳定性、生产过程中的特殊情况及质量不稳定的品种）、新投产的产品等，要连续3批在正常产品留样基础上加倍留样（按药品规格留）。

　　留样应当至少符合以下要求：
　　（一）应当按照操作规程对留样进行管理；
　　（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；
　　（三）成品的留样：
　　1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；
　　2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；
　　3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；

〖解读〗“（无菌检查和热原检查等除外）”是因为这些检验项目在不破坏包装完整性的情况下就不会再发生变化。在进行每批药品确保两次全检量的留样时，这些项目可不计算在留样量内
　　4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；

〖解读〗留样的包装完整性都没有了，这也就不能称为留样。每批产品都必须要有留样，如果留样过程中有部分样品的包装被破坏了就要拿掉。
　　5.留样观察应当有记录；

〖解读〗留样就是每年1次目测外观是否正常，如果不正常才要进行调查检测。
　　6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；
　　7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。
　　（四）物料的留样：
　　1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；

〖解读〗成品有留样的直接接触的包材就可以不留样了。但此时成品留样时间（至少保存至药品有效期后一年）一定要同时考虑满足与药品直接接触的包装材料留样时间（应当至少保存至产品放行后二年）。原料药等非制剂类我认为不需要对用于其生产的物料进行留样。2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；
　　3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；
　　4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。（与98版GMP相比有变化）

【条文注释】本条明确了留样的相关规定。

〖解读〗留样（用于质量追溯/调查，而不是稳定性考察样品）

⑴ 按SOP管理

⑵ 具有代表性

⑶ 成品留样：

①批批有，最小市售包装+相同包装/模拟包装

②2倍全检量：一次目检/年+异常需调查+留样观察记录

③成品留样保存：有效期+1年+转存留样转告当局（生产终止企业关闭）

⑷ 物料留样

①批批留样，直接接触包材豁免（若成品留样）

②不低于鉴别用量

③保存：放行后二年（稳定性较差辅料、溶剂、气体水除外），必要时缩短

④按规定保存，必要时密封

注：格式总是调整不好，请大家多多担待！

wh298

了解学习了！

怀谷

按照新版GMP术语：得到批准文号后的稳定性研究应该称之为“持续性稳定性研究”；之前的称呼为“稳定性研究”。二者有区别。

沧海遗珠

多谢分享 受益了

lttz

讲解的这么详细，谢谢愚公分享

星光

谢谢，学习了

liuqygood2005

学习了，多谢

咕咕

怀谷 发表于 2013-3-19 08:57
按照新版GMP术语：得到批准文号后的稳定性研究应该称之为“持续性稳定性研究”；之前的称呼为“稳定性研究” ...

观点略同

吧唧吧唧

辛苦了啊，打那么多字，谢谢分享

云水风度

谢谢愚公。请教：成品有留样的直接接触的包材就可以不留样了，那哪些包材是必须留样的呢？

xiaotang

谢谢愚公分享

1095296095

谢谢分享！

a13515302059

解读的非常到位，阅读之后受益匪浅。

愚公想改行

云水风度 发表于 2013-3-19 10:09
谢谢愚公。请教：成品有留样的直接接触的包材就可以不留样了，那哪些包材是必须留样的呢？

这件事我咨询过专家，他们说比如用于胶整包装的印字铝箔是必须留样的。

xxjiangxi

很好，很详细！！！

xxcc2050

谢谢楼主分享啊

小金库

感谢分享。