【讨论】单克隆抗体药物的未来之路

毒手药王邓智先

单克隆抗体药物的未来之路

1975 年Kohler 和Milstein 发明了被称之为“魔弹”的单克隆抗体技术，并在1984 年获得诺贝尔奖，震惊整个学术界。时至今日，单克隆抗体药物以其高特异性、有效性和安全性，已然成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗药物。

然而，对于国内单克隆抗体药物的发展情况却众说纷纭。有人说绝大多数完全仿制国外生产水平低，有人说国内已发展渐入佳境，也有人预测中国单抗产业将有望获得井喷式发展。

你又是如何看待的呢？不妨说说你所了解的单克隆抗体药物吧！

ygfyzy

转个博文：
抗体作为癌症药物的未来
Foundation review：The future of antibody as cancer drugs
Drug Discovery Today _ Volume 17，Numbers 17/18 _ September 2012
http://csmres.co.uk/cs.public.up ... Discovery-Today.pdf
Janice M. Reichert1和Eugen Dhimolea2
1 Center for the研究 of Drug Development，Tufts University School of Medicine，75 Kneeland Street，Suite 1100，Boston，MA 02111，USA
2 Department of Medical Oncology，Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School，77 Louis Pasteur Ave.，Harvard Institutes of Medicine，Room 309，Boston，MA 02215，USA

靶向治疗例如单克隆抗体(mAbs)已证明成功作为癌药物。为描绘在未来可能上市的产品，我们监察当前对癌mAb备选物的商业临床管道。我们的分析揭示各种非规范[非规范]mAbs的发展趋势，包括抗体药物结合物(ADCs)，双特异性抗体，工程化抗体和抗体片段和/或结构域。我们发现在抗体序列来源，同工型，碳水化合物残基，靶点和作用机制(MOA)很大的多样性. 虽然充分验证的靶点，例如表皮生长因子受体(EGFR)和CD20，对公司继续提供机会，我们发现靶向验证较低的抗原和创新MOA的探索例如抗癌免疫反应的产生或毒性T细胞的招募值得注目的趋势。

引言
2000 年代生物制药行业致力于对癌症治疗药研究和开发大量资源，和这个投资，再加上有关癌生物学和癌症治疗药功能机制日益增长，已导致新抗癌药进入临床研究记录数目。癌药物的商业发展已越来越集中在个体化医学和靶向治疗。作为其后果，每年作为癌症治疗进入临床研究新单克隆抗体(mAbs)的平均数，在2000年代10个上升至2011年超过30个(图1).

为描述从癌药物管道在下一个十年期间可能出现的mAbs图形，我们收集来自公众结构域数据 (如公司网址，clinicaltrials.gov，会议摘要，医学文献)对于mAbs当前世界范围商业公司承办的临床研究。数据补充和更新超过700商业承办mAbs研究在人类对适应证被维持在塔夫茨大学自从1990s被药物开发的研究中心[the Center for the Study of Drug Development](CSDD)的数据集。专门收集的资料包括，但不限于，描述(如类型，同工型，价，特异性，修饰)，靶点，作用机制(MOA)和临床状态(即临床研究期，监管审评，上市)。
评价和比较上市mAb产品的物质组成，靶点和MOA的多样性。在此，我们讨论观察到抗体药物结合物 (ADCs)，双特异性抗体，工程化抗体和抗体片段和/或结构域发展的趋势。应用新格式对已验证的靶点表皮生长因子受体(EGFR)，人表皮生长因子受体 (HER)2和CD20详细方法，以及提供在相关通路中，例如血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体探索抗原方法。使用抗体与间接MOA，例如免疫激活受体激动作用或免疫抑制受体的拮抗作用，和还检查招募T细胞。由于对在此描述mAbs巨大的文献量，只提供选择性参考资料。

图1 1997–2011年进入临床研究和被FDA-批准的新抗癌mAbs数。

当前管道的mAbs
当前在临床研究管道抗癌mAbs包括总共165备选物，分别有89(54%)在I期，和64(39%)和12 (7%)已进展至II期和III期研究(图2)。典范的双价，单特异性，全长IgG分子只代表在管道中抗癌mAbs约一半。其余是非规范备选物可能结合只药物或放射性标记物；它们可能是多特异性或否则被工程化为增加功能性；或它们可能是抗体片段或结构域。这些备选物组成所有抗癌mAbs在I期53%，在II期38%和在III期33%。
在管道中非规范抗体
虽然利用抗体作为一种措施引导药物至特异性靶点已被探索超过30年，抗体药物结合物ADCs的发展曾被挑战[1,2]。在2000年经FDA的加速批准机制美国批准一个ADC，gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)，作为对急性粒性白血病的治疗，但当在一项证实性试验药物未能证实临床获益的改善和产生新的安全性关注 2010年撤出[3]。
连接剂和药物性质知识的进展，和抗体工程化，设计和选择，已能发展新一代ADCs正在显示有前途临床结果[4]。 Brentuximab vedotin，一种抗-CD30嵌合mAb结合至单甲基 auristatin E，2011年8月被FDA批准作为一种对霍奇金Hodgkin氏和全身性间变性大细胞淋巴瘤治疗。其他ADCs在下1至3年内可能达到上市是曲妥珠单抗[trastuzumab]emtansine，一种人源化抗-HER2抗体结合至DM1正在进行乳癌患者III期研究评价[5](汤教授注：FDA于2013年2月23日已批准)，而inotuzumab ozogamicin，一种人源化抗-CD22抗体结合至刺孢霉素[calicheamicin]在一项III期研究作为对滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)治疗[6]。此外，至少24个ADCs是当前在早期临床研究；这些分子组成当前抗癌mAbs临床研究的15%。大多数(80%)的ADCs利用或Seattle Genetics(单甲基auristatinE或F)或ImmunoGen(DM1或4)发展药物构建。

双特异性抗体，如其名称所示，被设计与两个不同靶点结合。1990年代早期双特异性抗体开始进入临床研究[7,8]；但是，在在那个界进入临床研究的双特异性抗体最终由于安全性和疗效图形差而终止[9]，以及生产问题。蛋白工程和制造方法的改进，在制药行业管道生物产品的扩展和实现常规IgGs限制全都导致令人注目恢复对双特异性抗体格式的兴趣。在2009年欧洲批准双特异性IgG[10]，虽然无其他新双特异性抗体格式已进展超过II期研究。现有许多靶点对曾被临床验证和双特异性分子比通常IgGs可能显示增强疗效正在进入临床研究日益增加[11]。在这管道中，最近结果曾被报道[12]，一个靶向CD19和CD3的双特异性T-细胞 扣合(BiTE)。这个备选药正在有B-前体急性淋巴细胞白血病和NHL患者中评价。


图2 在各临床发展各期的新抗癌抗体数。注释：数据当前为2012年1月。
研究人员对双特异性抗体强烈关注已导致开发广泛各种双特异性格式[13]，虽然大多数在发现或开发。这些几种类别是IgG-样分子，而其他包括抗原-结合片段的联合。科学创造力和大量资源奉献于开发这些创新分子值得称赞；但是，得到关于一类双特异性性质知识，例如关于稳定性，免疫原性，生物活性，生产能力，可能不能告知发展其他。还是，双特异性抗体与经典IgGs比较的增加功能性使它们为开发为治疗性产品。总共10个双特异性mAb备选物正在临床研究中评价 (7个在I期，3个在II期)，这些分子构成当前在临床研究抗癌mAbs的6%。

在蛋白-和糖-工程化中进展现使下-一代mAbs的生产与第一代版本比较可能更有效[14]。例如，已知无岩藻糖mAbs增强效应器功能[15,16]，和蛋白序列修饰曾显示延长半衰期[17,18]。在这个类别中两个mAbs已进入进一步开发是mogamulizumab和obinutuzumab，它们都是糖-工程化 mAbs。Mogamulizumab(KW0761；AMG761)是一种去岩藻糖人源化IgG1靶向C–C 趋化因子受体4[19]。在日本正在进行监管审评作为成年T-细胞白血病-淋巴瘤(ATL)潜在治疗。在一项mogamulizumab的II期研究中，当ATL患者给予1 mg/kg剂量观察到临床有意义抗肿瘤活性[20]。Obinutuzumab (GA101)是一种型II糖工程化抗-CD20人源化IgG1[21]正在慢性淋巴性白血病(CLL)或NHL患者III期研究中评价。当前总共17个蛋白-或糖-工程化mAbs正在临床研究评价(13个在I期，3个在II期，1个在III期)。这些中11个(65%)是糖-工程化和6个(35%)是 Fc-工程化mAbs。这些备选物构成当前在临床研究抗癌mAbs的10%。

片段或结构域组成的基于抗体-治疗药有潜在优点，例如与全长IgG分子比较作为癌症治疗穿透肿瘤更好。这个类别包括单链可变区片段(scFvs， single chain variable fragments)，抗原-结合片段(Fab，antigen-binding fragments)，Nanobodies®和TandAbs®。在管道中被鉴定总共16个抗体片段和/或结构域(在I期5个，在II期10个，在II /III期1个)。这些分子构成在临床研究中抗癌mAbs总数的10%。分子的大多数是scFv。因为缺乏Fc区，抗体片段和/或结构域可能减低生物活性除非它们被修饰，例如包括细胞毒有效载荷[22,23]。8/16分子(50%)是与或细胞毒素或放射性标记结合，而6个(38%)是双特异性。抗体片段当前正在进行II/III期研究是naptumomab estafenatox，是一种融合蛋白由一个抗-5T4 Fab结合至超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素A/E-120的突变体组成[24]。在晚期肾细胞癌患者中当与干扰素-α给药时评价mAb的安全性和有效性。
抗体靶点
虽然提示在临床研究mAbs的靶点只有少数抗原[25]，管道的检查表明情况刚好相反。在临床研究抗癌mAbs至少靶向92个不同抗原，有65个是单个 mAb特有。其余27个抗原平均被三个mAbs靶向。重要是注意到靶向没有被充分炎症的抗原伴随更大风险(即那些相关临床反应有限的证据)，而如果mAb 靶向一个抗原临床影响是已知的风险减轻。一项mAb靶点的频数分析的确显示充分-验证的抗原EGFR，HER2和CD20(表1)是5个最频靶向之中。在临床研究中总共18 mAbs，以及8个上市mAbs被靶向这三个抗原。还是，顶5个抗原被靶向仅当前临床研究中抗癌mAbs总数17%。

对上市和研究性mAbs靶向EGFR，HER2和CD20资料的检查提示公司这正在利用mAbs的多功能性通过改善发展有优点的新抗体，至少理论上，超过既往开发版本。
靶向EGFR MAbs
EGFR 是三个上市抗癌mAbs的靶点：西妥昔单抗[cetuximab](Erbitux®)，帕尼单抗[panitumumab](Vectibix®)，和尼妥珠单抗[nimotuzumab](TheraCIM®)[26,27]，和7个mAbs当前正在进行临床研究。每个上市mAb的组成与其他产品免疫原性，毒性和疗效潜在影响方式略微不同，但所有三抗体结合在EGFR结构域III上一个紧密相关，重叠抗原表位[28]。

西妥昔单抗是一个嵌合IgG1在2004年首次在美国被批准，帕尼单抗是一个人IgG2在2006年首次在美国被批准，而尼妥珠单抗是一个人源化IgG1在欧洲，美国或日本均未被批准，但自2006年在几个其他国家被批准(如印度，中国)。除了序列来源和同工型的差别，三个mAbs对EGFR靶点结合亲和力不同，对尼妥珠单抗，西妥昔单抗和帕尼单抗解离常数数量级分别为~1 × 10-8，1 × 10-10和1 × 10-11[29,30]。与西妥昔单抗和帕尼单抗比较，尼妥珠单抗似乎有较低副作用发生率，是尼妥珠单抗对EGFR结合亲和力较低的贡献 [31,32]。在有预先存在与产品的Fab部分上与碳水化合物残基交叉反应IgE抗体患者西妥昔单抗诱发超敏反应[33]。因为一个 IgG2，帕尼单抗被认为功能功能主要通过阻断配体–受体相互作用，和有减低损伤正常EGFR-阳性细胞的可能性因为分子与两个IgG1 mAbs比较有减低的效应器功能。帕尼单抗-诱发抗体-依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)是只通过髓系效应器细胞介导和受FcgRIIa-R131H多态性影响[34]。上市抗-EGFR mAbs被批准对不同的EGFR-表达癌：西妥昔单抗被批准用作治疗转移结肠直肠癌和头颈部鳞状细胞癌；帕尼单抗被批准治疗转移结肠直肠癌；和尼妥珠单抗被批准对r胶质瘤，以及头颈部，非小细胞非和食道癌。

7个研究抗-EGFR mAbs实现EGFR抑制作用通过使用：(i)常规，单个未修饰的IgG1；(ii)糖-工程化mAbs；(iii)mAbs的混合物；或(iv)双特异性IgG1(表2)。Necitumumab和ABT806的治疗方法和作用机制MOA与当前上市的抗-EGFR mAbs紧密相关。Necitumumab正在由开发西妥昔单抗相同公司ImClone开发。作为一个人mAb，necitumumab有与嵌合西妥昔单抗比较减低副作用发生率的潜能。这两个mAbs对靶点有相似结合亲和力和或许共享相同MOA[35]。Necitumumab已进入III期研究与吉西他滨[gemcitabine]–顺铂联用作为一线治疗IV阶段鳞状非小细胞肺癌患者；但是，necitumumab的第二个III期研究IV阶段非鳞状非小细胞肺癌患者与培美曲塞[pemetrexed]–顺铂联用作为一线治疗由于药物注射期间血凝块相关安全性担忧被停止[36]。人源化ABT806靶向 de2–7 EGFR(也被称为EGFRvIII)，一个EGFR天然存在胞外截断，正在进行晚期实体肿瘤患者I期研究评价。一个嵌合前体ch806，在一项I期研究中评价[37]。

三 种方法被用于对常规抗体替代设计提供达到比被单个IgG分子比较疗效改善是：(i) 糖-工程化；(ii) 用抗体混合物；和(iii) 双-靶向。糖-工程化被用于增强mAbs诱发对癌细胞免疫反应的能力。与西妥昔单抗和帕尼单抗比较，the 糖-工程化RO5083945，也被称为RG7160或GA201，证实增加对表达在免疫效应器细胞上所有FcgRIIIa突变体的结合亲和力，和改善在 ADCC分析中和在体内模型中活性[38]。在一项75例晚期实体肿瘤患者I期研究中，RO5083945 显示可接受的安全性图形和有前途疗效[39]。正在有晚期或复发非小细胞肺癌或转移结肠直肠癌患者两项II期研究中进行评价。CetuGEXTM (Glycotope)，是糖-工程化有人糖基化，在体外利用来自有各种FcgIIIa-受体多态性供体的PBMCs显示较高达200-倍ADCC活性 [40]。CetuGEXTM在在一项I期研究评价mAb在EGFR-阳性，局部晚期或转移实体癌患者中安全性，耐受性和药代动力学。

通 过使用抗体混合物靶向不同抗原表位或被设计成与两个不同靶点结合的单个抗体也可能实现改善疗效。探索这些方法研究性抗-EGFR mAbs只是最近进入临床研究；因此，临床 数据有限。2011年7月，Sym004，两个嵌合抗-EGFR IgG1s混合物，进入在基于抗-EGFR mAb-治疗失败头和颈复发或转移鳞状细胞癌患者II期评价[41]。曾发现Sym004激发EGFR内化和降解和表现出与参比抗-EGFR mAbs比较，在体外更明显生长抑制作用和在体内更优疗效[42]。MM151，三个人mAbs结合EGFR的不重叠抗原表位的混合物，正在一项难治性晚期实体肿瘤患者I期研究评价。2012年1月开始，曾估计研究完成日期为2014年2月[43]。

MEHD7945A，一个所谓双重作用mAb，是一个人源化IgG1结合EGFR和HER3[44,45]。对这个靶点联合合理性源来自数据提示ErbB3被EGFR转录活化 [transactivation]可能导致对EGFR抑制剂抗性。因此在获得性对EGFR抑制剂患者中MEHD7945A可能有效。在2010年9月开始在不能治愈，局部晚期或转移上皮恶性物尽管标准治疗进展或不存在标准治疗患者中一项MEHD7945A I期研究。
靶向HER2 MAbs
HER2 是一个上市mAb，曲妥珠单抗[trastuzumab](Herceptin®)，和6个研究性mAbs的靶点(表2)。HER2和EGFR的过表达伴随对二聚体化(即同源-或异源二聚体)潜能增加激活肿瘤细胞内信号通路所致肿瘤恶性增长[46]。曾发现EGFR同源二聚体化与EGFR与HER2的异源二聚体比较诱发更强的EGFR激活；这个观察促使在各种肿瘤类型患者中研究抗-EGFR和抗-HER2药物的联用。人源化IgG1曲妥珠单抗被FDA-批准作为对HER2-过表达乳癌和转移胃或胃食道连接腺癌的治疗。研究性抗-HER2备选物建议有超过曲妥珠单抗的优点；仅一个(即帕妥珠单抗 [pertuzumab])是一个通常的IgG分子。如在临床研究用抗-EGFR mAbs所见，曾采用许多方法用上市治疗药比较改进分子的安全性和疗效。像曲妥珠单抗，帕妥珠单抗结合HER2亲和力以毫微克分子浓度和干扰HER2的二聚体化，单帕妥珠单抗靶向独特的抗原表位[47]。帕妥珠单抗曾在或正在至少24项临床研究评价，包括在乳癌患者两项III期研究和一项在西妥昔单抗-难治性转移结肠直肠癌中与西妥昔单抗联用I/II期研究。2011年在欧洲和美国提交监管机构上市申请。(汤教授注：2012年6月8日美国食品药品监督管理局批准Perjeta(pertuzumab)，治疗HER2-阳性后期(转移)乳癌患者)。
抗体药物结合物ADC曲妥珠单抗emtansine为曲妥珠单抗连接至DM1，一种抑制微管聚合的美登素[maytansinoid]药物组成。正在进行三项III期研究评价曲妥珠单抗emtansine，包括一项评价单独曲妥珠单抗emtansine的疗效和安全性或在HER2-阳性转移乳癌患者中与帕妥珠单抗联用(汤教授注：FDA于2013年2月23日已批准)。正在I期研究用其他格式和作用机制的MOA抗-HER2 mAbs，包括一个双特异性scFv(MM111)，两个是工程化改进活性的mAbs(MGAH22，GTMAB7.3GEX)和一个scFv-靶向，阿霉素-充填脂质体(MM302)。
靶向CD20 MAbs
CD20是四个上市mAbs (利妥昔单抗，ofatumumab，替伊莫单抗[ibritumomab tiuxetan]，131I tositumomab)和5个当前在临床研究中mAbs的靶点(表2)。替伊莫单抗(Zevalin®；IDEC)和131I托西莫 [tositumomab](Bexxar®；Corixa)是放射性标记mAbs没有被广泛地使用。上市力量普遍提到这点，例如mAbs一般在医院情况中给予，需要肿瘤学家将患者交付给治疗中心[48]。另外，治疗方案复杂。对Zevalin®，患者首先接受铟-111替伊莫单抗作为诊断剂，然后诊断剂给药后一周钇-90替伊莫单抗作为治疗给药[49]。用Bexxar®治疗涉及剂量测量[dosimetric]和治疗给药间隔7至14天。每次剂量有顺序输注托西莫接着碘-131托西莫；剂量测量步骤需要确保细胞癌与α干扰素联用。对乳癌补充批准证明争议，而2011年6月美国FDA 咨询委员会一致建议撤销批准。

通过阻断共享结构特点但对结合的配体有选择性VEGF受体也可实现VEGF通路的抑制作用。所有正在被ImClone Systems， Eli Lilly的子公司当前临床研究靶向VEGF受体的三个mAbs。抗-VEGFR-2 IgG1 ramucirumab (IMC1121B)曾，或正在由ImClone或Eli Lilly承办的至少27项临床研究中被评价。这些的6项在以下适应证的III期研究：(i) 转移胃腺癌；(ii) 转移胃或胃食道连接腺癌；(iii) IV阶段非小细胞肺癌；(iv) 肝细胞癌；(v) 转移结肠直肠癌；(vi) HER2-阴性，不能切除，局部复发或转移乳癌。已估计6项研究完成日期在2013年1月和December 2015年12月间。已发表一项I期研究临床结果其中在晚期实体恶性病患者被给予每周ramucirumab剂量范围从2至16 mg/kg观察到客观抗肿瘤活性和抗血管生成效应[62]。
当前在有以下癌症患者的三项II期研究中正在评价抗-VEGF-R1 IgG1 icrucumab (IMC18F1)[63]：(i) 不能切除，局部晚期或转移乳癌；(ii) 转移结肠直肠癌；(iii) 膀胱，尿道，输尿管或肾盂转移移行细胞癌。曾估计这些研究完成日期在2014年9月和2015年7月间。抗-VEGFR-3 IMC3C5的一项I期研究[64]在2011年4月开始。研究将评价IMC3C5每周或隔周静脉递增剂量给药至晚期实体肿瘤难治性对标准治疗或对此不能得到标准治疗患者。
间接作用机制抗癌mAbs
管 道和被批准抗癌mAbs的大多数以直接方式杀死细胞(即通过结合至一个与肿瘤细胞相关抗原和通过效应器功能诱发细胞死亡，细胞毒性的有效载荷[cytotoxic payloads]或阻断生长所需信号)但也正在探索装备[harness]间接作用机制MOA的方法例如免疫激活受体激动作用或免疫抑制受体的拮抗作用 (表3)。迄今，在2011年美国和欧盟只有1个有这类作用机制MOA抗癌mAb上市。 Ipilimumab(Yervoy®)，一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)人IgG1，被批准为不能切除或转移黑色素瘤的治疗 [65]。汤教授注：美国FDA 2011年3月25日批准Yervoy(易普利姆玛ipilimumab)治疗晚期转移黑色素瘤患者。共刺激分子CTLA-4在辅助T细胞的表面上表达和传送抑制信号；阻断抗原因此使来自细胞一个主动免疫反应。由Pfizer公司承办至少17项临床研究已评价Tremelimumab，一个也靶向CTLA-4的人IgG2 mAb[66,67]；2011年10月MedImmune 公司宣布已授权此许可。

与 CTLA-4是抑制负性共刺激分子不一样，4-1BB(也被称为CD137)是一个维持T细胞反应的正性共刺激分子[68]。PF05082566，一个有激动剂活性人IgG2抗-4-1BB mAb[69]，在实体肿瘤或B-细胞淋巴瘤患者的一项I期研究中作为单药进行评价，和在有CD20-阳性NHL患者中与利妥昔单抗 [rituximab]联合使用。估计研究完成日期为2013年6月。BMS663513也靶向 4-1BB，而当前在晚期或转移肿瘤癌症患者I期研究。在一项晚期癌患者I期研究中，在剂量范围0.3–15.0 mg/kg mAb是可耐受的[70]。一项在黑色素瘤患者BMS663513作为二线单药治疗II期研究已完成，但结果尚未被报道。

杀伤细胞 Ig-样受体(KIRs)在天然杀伤(NK)细胞上表达；KIRs与靶细胞上HLA I类相互作用和抑制NK细胞杀伤活性。IPH2101通过阻断KIRs和其配体相互作用促进NK细胞激活[71]。在一项多发性骨髓瘤患者在稳定部分缓解后一线治疗II期研究中正在进行评价该mAb，一项有低热[smoldering]多发性骨髓瘤患者II期研究和一项多发性骨髓瘤经受首次复发患者与来那度胺[lenalidomide]联用I/II期研究。

当前在临床研究中靶向免疫抑制受体PD-1或其配体PD-L1 mAbs总共四个。激活的T细胞，B细胞和骨髓细胞表达PD-1；与PD-L1相互作用导致细胞增殖和细胞因子分泌的抑制[72]。MDX1105，靶向配体PD-L1，正在一项选定晚期或复发实体肿瘤患者I期研究进行评价。三个管道mAbs(MK3475，MDX1106，CT011)靶向PD-1受体和正在各种类型癌患者中进行评价。在一项晚期转移黑色素瘤，结肠直肠癌，前列腺癌，非小细胞肺癌或肾细胞癌患者剂量递增I期研究中给予剂量至10 mg/kg MDX1106被很好耐受和观察到抗肿瘤活性的证据[73]。一项CT011的I期安全性和PK研究结果表明有晚期血液学恶性病患者给予单次剂量 0.2–6.0 mg/kg mAb是安全和被很好耐受[74]。

招募T细胞抗癌mAbs
典型抗体-介导细胞-杀死机制例如ADCC，CDC或抗体-依赖细胞吞噬作用不涉及毒性T细胞，但是双特异性抗体曾被设计T细胞通过CD3和带T细胞接近肿瘤细胞(表4)。这类双特异性抗体之一，鼠类catumaxomab(Removab®)，在2009年被欧盟批准治疗恶性腹水[75,10]. Catumaxomab靶向上皮细胞粘附分子(EpCAM)和CD3。抗-CD20×CD3 FBTA05被设计成有相同类型作用机制MOA。Catumaxomab和FBTA05是全长双特异性，三功能性，鼠类mAbs通过两个可变区结合肿瘤细胞和T细胞和通过Fc区招致Fcg-阳性免疫细胞。
BiTEs使用另外格式但相同方法。在临床研究中三个BiTE分子 (blinatumomab，MT111，MT110)是由两个连接scFvs组成。Blinatumomab已被，或正在 is being，evaluated in急性淋巴母细胞白血病患者三项II期研究，和在一项NHL患者I期研究。MT111，靶向癌胚抗原和CD3，正在一项晚期胃肠道癌患者I期研究中评价。MT110，靶向EpCAM和CD3[76]，正在晚期实体肿瘤，包括肺癌，胃癌或胃食道连接腺癌，结肠直肠癌，乳癌，激素难治性前列腺癌和卵巢癌患者I期研究中评价。

IMCgp100(Immunocore)是由对来自特异性高-亲和力T-细胞受体肽序列gp100组成，gp100是一个黑色素瘤细胞上存在的糖蛋白抗原通过HLA-A2，融合至一个抗-CD3 scFv。正在恶性黑色素瘤患者的I期研究进行评价备选药。研究完成日期估计是2013年6月。
展望未来
虽然当前在市场上大多数mAbs作为癌药物是典范的(即全长和未修饰的IgG分子)，我们对抗癌mAbs商业管道的检查揭示趋向开发广泛各种各样非规范mAbs，包括抗体药物结合物ADCs，双特异性抗体，工程化抗体和抗体片段和/或结构域。总之，现在非规范版本构成管道的一半。我们还观察到令人注目趋势靶向抗原为充分验证的和的探索创新方法例如使用间接作用机制MOA或的招募毒性T细胞。MAb备选物的许多来自非规范格式和那些使用另外MOA只是最近进入临床研究；因此对于大多数mAb尚不可能得到数据。当将来发布结果时，关于这些创新mAbs的组成和作用机制MOA如何影响临床结果的了解应得到进展。当前165个mAbs的管道正在作为癌治疗评价，因此在下一个十年可能产生创新药物，和也可能直接进一步服务于未来研究。

参考文献

ygfyzy

2013年观察的抗体

Which are the antibodies to watch in 2013?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ ... 74/pdf/mabs-5-1.pdf

syhorchid

谢谢楼上提供的分享

岁寒三友

国内这方面研究基础和面 和欧美一些国家差距还是很多的，相当于他们的起步阶段

min930

国内搞这个的大大小小的公司很多，很多搞单抗的存在着明显的投机心理，要不是政府的钱，要么是投资者的钱，基础理论是实验数据匮乏。

仲夏秋夜云

别人玩剩下的，我们趋之如骛

仲夏秋夜云

一切都是看起来很美。这种事情，可以写一个小说来说明其中的问题和利益链。

注册新手yuan

了解一下国内的趋势，辛苦楼主了