明晰变更目的 开展研究验证

毒手药王邓智先

明晰变更目的 开展研究验证


由于研发基础的不同，创新性药物和仿制药的研发模式和研发路径不同。创新性药物的研发路径是通过系统、规范、有针对性的临床前研究以及探索性临床研究，并进一步通过确证性临床研究，以确证药物的临床价值与安全性风险之间的关系，即利益-风险比。不同研究阶段研究的重心不同，药学研究的深度和广度是随着研发进展不断延伸的。由于创新性药物研究是一个从未知、探索到确认“成药”可能性的过程，因此其药学研究具有不确定性和渐进性特点，主要体现在:

　　一是伴随临床研究进程分阶段推进。在临床前和早期临床研究阶段，药学研究主要是为以上研究提供质量相对稳定的研究用样品。随着临床研究的推进，药学研究则致力于稳定、重现、可工业化生产的生产工艺的确定以及完善质量控制体系的构建。二是结合临床研究或治疗以及放大生产需要进行变更，其剂型、规格、处方工艺、分析方法、质量标准等均可能在研究进程中发生变更。

　　由于创新性药物研究过程中药学变更的多样性以及药物的个性化特点，各药政管理当局均未对创新性药物研究过程中药学变更出台明晰的技术要求。结合近些年创新性药物审评的经验积累，本文试图提出一些创新性药物研究进程中药学变更的技术考虑。

　　原料药工艺变更

　　创新性药物研发过程中原料药工艺变更的主要原因为: 1.由于收率低、反应条件苛刻、成本高、起始物料可获得性差等原因，原开发的工艺不适合放大生产；2.新的工艺技术的应用；3.获得更适宜的起始物料，如原工艺采用的起始物料无法商业化合法获得。

　　对于此类变更，研究中需重点关注: 1.变更后的工艺是否会引入新的有机溶剂、有毒试剂、催化剂等的使用；2.工艺变更是否会导致杂质谱的变化，如是否会导致基因毒性杂性的产生；3.工艺变更是否会导致晶型改变，如重结晶工艺发生改变可能导致晶型改变；4.由于杂质谱的变化是否需相应进行分析方法的修订和暂定限度的修订；5.杂质谱、晶型等的变化是否会引起稳定性的改变。

　　盐基及晶型的变更

　　创新性药物研发过程中原料药盐基、晶型变更的主要原因为: 1.原采用的盐基或晶型批量生产比较困难；2.随着稳定性研究的深入，发现长期放置条件下原采用的盐基、晶型不稳定；3.采用原盐基、晶型制备的制剂质量不理想。

　　对于此类变更，研究中需重点关注: 1.由于盐基、晶型的改变，是否会导致原料药相关理化性质的改变，如溶解性、吸湿性是否会改变；2.由于相关理化性质的改变，是否会导致体内暴露量的改变，如由于溶解性的改善，可能会导致体内暴露量的增加，进而引发安全性问题；3.盐基、晶型的改变是否会导致稳定性的变化，是否依然能支持临床研究期间的稳定性。

　　剂型及处方工艺变更

　　剂型、处方工艺变更是创新性药物研发过程中常见的一类变更。因在早期研究过程中，通常是结合药物性质，尽可能选择最简单易行且容易调整剂量的剂型。如口服固体制剂，通常选择胶囊剂，而且早期阶段倾向于直接用原料药填胶囊。随着临床研究的推进，由于研究用样品量的需求不断增大，并且获得了进一步的药物理化、生物学性质，则会调整至适合临床应用且能放大生产的剂型、处方工艺。归结起来，创新性药物研发过程中剂型、处方工艺变更的常见原因有二：一是满足临床研究的需要；二是满足放大生产的需要。

　　对于此类变更，研究中需重点关注: 1.处方的变更是否会引入特殊辅料的使用，该辅料是否会引发安全性问题；2.工艺的变更是否涉及无菌工艺改变，临床样品的无菌保证度是否会下降；3.处方工艺的变更是否会导致杂质谱的改变；4.剂型、处方工艺的变更是否会导致制剂特性的改变，如是否会引起制剂的溶出行为、制剂的含量均匀度等发生改变；5.由于处方组成改变，是否需对原分析方法进行再验证或重建；6.制剂特性的改变是否会引起生物利用度的改变；7.剂型、处方工艺的变更是否会导致稳定性发生变化，能否支持临床研究期间的稳定性。

　　质量标准的变更

　　药品质量标准的建立是在信息积累的基础上不断完善的过程。早期研究中，质量标准的建立基于有限的研究数据，并且因为早期研究周期较短、受试者数量较少，故质量标准的制定也相对宽泛。随着临床研究的推进，积累了更多批次的研究数据，同时对于样品性质、生产过程也更加了解，质量标准的制定就更科学有据。归结起来，创新性药物研发过程中质量标准变更的常见原因为: 1.研究信息的不断积累为质量标准的科学制定提供了更充分的依据；2.由于关联变更导致质量标准的变更。

　　对于此类变更，研究中需重点关注: 1.如分析方法发生变更，应评估方法变更前后的检出能力是否一致或更好；2.如质控限度发生改变，如原料药的粒度限度变更，需分析粒度改变是否会导致制剂体内暴露量的改变、制剂含量均匀度的改变以及稳定性的改变。

　　产地的变更

　　创新性药物研发过程中产地变更的主要原因为: 1.早期系由合同工厂委托加工。如国内部分创新性药物是由科研单位开发，在并未选择好合作开发伙伴时，通常都是委托合同工厂加工制备早期临床样品；2.由于原生产厂生产能力有限，不能满足生产规模扩大的需要。

　　对于此类变更，研究中需重点关注以下内容: 1.变更后产地的GMP 状态。根据《药品注册管理办法》，临床样品的制备须在符合GMP 要求的车间进行。2.变更产地过程中技术转移的有效性。具体表现在变更产地后处方、工艺的一致性，生产设备原理的一致性，分析方法的一致性，变更产地前后制备样品相关质量特性的比较(包括体外、体内比较)，变更产地后样品的稳定性。

　　另外，在创新性药物研发过程中可能发生的其他药学变更，包括: 规格变更，贮存条件和包装系统的变更。通常规格变更是伴随临床研究的推进，随着临床推荐剂量的确定进行变更，以更方便临床用药。

　　该类变更通常伴随着剂型/处方工艺的改变，故研究思路与“剂型及处方工艺变更”项下所述相同。

　　贮存条件和包装容器/系统的变更通常是根据长期稳定性研究数据的积累进行相应调整。在药物的早期开发阶段，由于仅可获得有限的药物稳定性信息，通常会选择较为保守的贮存条件，比如对于相对不稳定的原料药采用-20℃保存条件。随着研究推进，在比较了-20℃、2～8℃、25℃下的长期稳定性情况后，选择适宜的贮存条件。

　　由于创新性药物药学研究具有不确定性和渐进性的特点，决定了其研究过程中必然存在变更，但是变更要有因有据，应明晰变更的目的、需变更的内容并开展相关研究验证变更是否达到预期目的。对于创新性药物研发过程中药学变更的管理，研究者需关注以下内容: 1.依据变更的种类、变更的程度以及变更发生的阶段开展相应的研究验证工作，自我评估变更的影响，分析变更前后样品质量的可衔接性；2.制订变更控制程序，以保证研究的规范性和科学性；3.系统记录变更历史，以保证研发信息的全面性。

千年一等

i学习了写得真好

syhorchid

谢谢分享

wangjin1023

谢谢分享啊