Prolia(狄诺塞麦denosumab)注射剂使用说明书2010年6月FDA批准

仲夏秋夜云

Prolia(狄诺塞麦denosumab)注射剂使用说明书2010年6月FDA批准
【小扒】Amgen(安进)2014第二季度年报分析
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按照约定来发一下Word版说明书，字数有限，全文里含有图表，请下载附件。下文为节选：

Prolia(狄诺塞麦denosumab)注射剂使用说明书2010年6月FDA批准

Amgen Inc公司2010年6月1日宣布美国食品和药品管理局(FDA)已批准Prolia(denosumab)为处在高危骨折骨质疏松症绝经后妇女的治疗，定义为骨质疏松症骨折史，或对骨折多种风险因子；或对其它可得到的骨质疏松症治疗已失败或不能耐受的患者。Prolia是第一个和唯一的FDA-批准的RANK配体抑制剂，是一种由健康保健人员每6个月皮下注射60 mg。

Amgen公司的委员会主席主要执行官员Kevin Sharer说“FDA批准Prolia是一个科学的旅程，超过15年以前with Amgen公司开始发现调解骨代谢重要通路的成果”“Prolia是这项发现的结果并且为处在高危骨折的骨质疏松症绝经后妇女提供重要新药。Amgen为医生和患者制造这种新治疗选择而骄傲。”

11.一般描述：

Prolia(狄诺塞麦denosumab)是一种人IgG2单克隆抗体，对人RANKL(receptoractivator of nuclear factor kappa-B ligand，即核因子κB配体受体激活剂)有亲和力和特异性。Denosumab的分子量约为147 kDa和是在遗传工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中生产。

Prolia是一种消毒，无防腐剂，透明，无色至淡黄色溶液。

每1 mL单次-使用预装注射器的Prolia含60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸盐， 0.01% 聚山梨醇20，注射用水(美国药典USP)，和氢氧化钠至pH值5.2。

每1 mL单次-使用Prolia小瓶a含60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸盐， 0.01% 聚山梨醇20，注射用水(美国药典USP)，和氢氧化钠至pH值5.2。

1.适应证：

Prolia是一种 RANK配体(RANKL)抑制剂，适用于：治疗有骨质疏松高危骨折的绝经后妇女(1.1)。

2.剂量和给药方法：

1) 应由卫生保健专业人员给予Prolia(2.1)。

2)每6个月在上臂、上大腿、或腹部皮下注射给予60 mg (2.1)。

3)指导患者每天服用钙1000 mg和每天至少400 IU维生素D (2.1)。

3.剂型和规格：

1)单次使用预装注射器在1 mL溶液中含60 mg (3)。

2)单次使用小瓶在1 mL溶液中含60 mg (3)。

4.禁忌证：

4.1低钙血症

预先存在低钙血症必须纠正开始用Prolia治疗前[见警告和注意事项(5.1)].

5. 警告和注意事项：

5.1低钙血症和矿物质代谢

使用Prolia可能加重低钙血症。开始用Prolia治疗前必须纠正预先存在低钙血症。患者预先倾向低钙血症和矿物质代谢紊乱(如甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良症候群、切除小肠、严重肾损伤[肌酐清除率或接受透析历史)，强烈建议临床监测钙和矿物质水平(磷和镁)。

有严重肾损伤[肌酐清除率，或接受透析患者中Prolia给药后低钙血症是一种重要风险。指导所有严重肾损伤患者，包括接受透析，关于低钙血症症状和用适当钙和维生素D补充维持钙水平的重要性。

适当补充所有患者钙和维生素D[见剂量和给药方法(2.1)，禁忌证(4.1)，不良反应(6.1),和忠告患者资料。

5.2 严重感染

在一项超过7800例有绝经后骨质疏松症妇女临床试验中，报道严重感染导致住院Prolia组比安慰剂组更频[见不良反应。严重皮肤感染，以及腹部、泌尿道、和耳的感染，在用Prolia治疗患者中更频。Prolia治疗受试者中还报道心内膜炎更频。安慰剂和各Prolia组间机遇性感染的发生率平衡，而治疗组间感染总发生率相似。建议患者如发生严重感染的征象和症状，包括蜂窝组织炎要及时寻求医治。

同时使用免疫抑制剂或免疫系统受损患者可能处于严重感染风险增加。在这类患者用Prolia治疗前考虑效益-风险谱形。当使用Prolia发生严重感染患者，开处方者应评估继续Prolia治疗的需要。

5.3 皮肤科不良反应

在一项超过7800例有绝经后骨质疏松症妇女大型临床试验中， Prolia组安慰剂组比较表皮和真皮的不良事件例如皮炎、湿疹、和皮疹发生率显著较高。这些事件大多数不是专门对注射部位[见不良反应。如发生严重症状考虑停止Prolia。

5.4 颚骨的坏死

可能自发发生颚骨的坏死(ONJ)，这是一般地伴随拔牙和/或有延迟愈合局部感染。接受denosumab患者中曾报道ONJ[见不良反应。开始Prolia治疗前开处方者应进行常规检查。有ONJ风险因子的患者例如有创牙科处理(如，拔牙，牙科植入，口腔手术)，癌症诊断，同时治疗(如，化疗，皮质甾体)，口腔卫生差，和同时患病(如, 牙周和/或其它预先存在牙病、贫血、凝血疾病、感染、不适合假牙)时用Prolia治疗前应考虑牙科检查与适当预防性牙科处理。用Prolia治疗期间应保持良好的口腔卫生实践。

对需要有创牙科处理患者，治疗医生和/或口腔外科医生应根据每个患者个体效益-风险评估临床判断对每个患者指导处理计划。

怀疑有或发生ONJ患者接受Prolia应接受一位牙科医生或一位口腔外科医生。在这些患者中，广泛牙科手术治疗ONJ可能加重情况。应根据个体效益-风险评估考虑停止Prolia治疗。

5.5 骨更新抑制

在临床试验中有绝经后骨质疏松症妇女中，用Prolia治疗导致骨重建的明显抑制如骨更新标记物和骨组织计量学证据[见临床药理学(12.2), 临床研究。不知道这些发现的意义和用Prolia治疗的长期影响。用Prolia观察到骨重建的抑制程度的长期后果可能对不良结局有贡献例如颚骨的坏死，非典型骨折，和延迟骨折愈合。监查患者这些后果。

6 不良反应

下面讨论下列严重不良反应和在说明书的其它任何地方讨论：

1)低钙血症[见警告和注意事项

2)严重感染[见警告和注意事项

3)皮肤不良反应[见警告和注意事项

4)颚骨坏死[见警告和注意事项

用Prolia报道的最常见不良反应是背痛、四肢疼痛、肌肉骨骼疼痛、高胆固醇血症、和膀胱炎。

最常见不良反应导致停用Prolia是乳腺癌、背痛、和便秘。

得到Prolia上市后积极安全性监察计划收集来自开处方者关于特殊不良事件的资料。关于计划更多资料请见 www.proliasafety.com或电话1-800-772-6436。

6.1 临床试验经验

因为临床研究是在广泛不同条件下进行，在临床研究中观察到某个药物不良反应率不能与另一药物临床研究中发生率直接比较而且可能不能预测在临床实践中更宽广患者群的发生率。

骨质疏松症绝经后妇女的治疗

在一项7808例年龄60至91岁绝经后妇女3-年，随机化，双盲，安慰剂-对照，多国研究，评估绝经后骨质疏松症的治疗中Prolia的安全性。总共3876例妇女被暴露至安慰剂和3886例妇女被暴露至Prolia皮下给予每6个月1次作为单次60 mg剂量。指导所有妇女每天服用补充至少1000 mg钙和400 IU维生素D。

安慰剂组所有原因的死亡率为2.3%(n = 90)和Prolia组为1.8% (n = 70)。安慰剂组非致命的严重不良反应事件发生率为24.2%和Prolia组为25.0%。安慰剂和Prolia组由于不良事件从研究撤出患者的百分率分别为2.1%和2.4%。

下表中显示骨质疏松症绝经后妇女报道≥ 2%以及Prolia-治疗妇女比安慰剂-治疗妇女更频的不良反应。

低钙血症

在第1个月随访时，安慰剂组报道血清钙水平降低至低于8.5 mg/dL为0.4%妇女而Prolia组为1.7%妇女。正常肾功能受试者中，血清钙水平最低值发生约为Prolia给药后第10天。

在临床研究中，肾功能受损受试者相比正常肾功能受试者血清钙水平更可能有较大减低。在一项55例有不同程度肾功能患者的研究中，5例受试者中观察到血清钙水平< 7.5 mg/dL或症状性低钙血症。这些包括正常肾功能组没有受试者，CrCL 50至80 mL/min组为10%受试者，CrCL < 30 mL/min组为29%受试者而血液透析组为29%受试者。这些受试者没有接受钙和维生素D补充。在一项4,550例骨质疏松症绝经后妇女研究中，在Prolia给药后第10天血清钙水平从基线的平均变化，在肌酐清除率< 30 mL/min受试者中为-5.5%相比CrCL ≥ 30 mL/min受试者中为-3.1%。

严重感染

活化的T和B淋巴细胞上和淋巴结内表达核因子κB配体受体激活剂(RANKL)。所以，一种RANKL抑制剂例如Prolia可能增加感染的风险。

在7808例骨质疏松症绝经后妇女的临床研究中，感染导致死亡的发生率，安慰剂和Prolia治疗组均为0.2%。但是，非致死严重感染的发生率，安慰剂组为3.3%而Prolia组为4.0%。报道的由于严重感染住院，在腹部(安慰剂组0.7%相比Prolia组0.9%)，泌尿道(安慰剂组0.5%相比Prolia组0.7%)，和耳(安慰剂组0.0%相比Prolia组0.1%)。报道的心内膜炎，安慰剂组无患者而接受Prolia患者为3例。

用Prolia治疗患者报道的皮肤感染，包括丹毒和蜂窝组织炎导致住院更频(安慰剂组< 0.1%相比0.4% Prolia)。

机遇性感染的报道没有不平衡。

皮肤反应

用Prolia治疗患者发生表皮和皮肤不良事件(例如皮炎、湿疹、和皮疹)数目显著较高，安慰剂报道这些事件8.2%而Prolia组为10.8%(p <0.0001)。这些事件大多数并非特异性在注射部位[见警告和注意事项。

颚骨坏死(ONJ)

骨质疏松症临床试验计划中用Prolia治疗患者曾报道ONJ[见警告和注意事项。

胰腺炎

报道胰腺炎，安慰剂患者4例(0.1%)和Prolia组患者8例(0.2%)。这些报道中，安慰剂组1例受试者和Prolia组所有8例受试者有严重事件包括Prolia组中1例死亡。几例患者有既往胰腺炎史。从给予产品至发生事件时间是变异的。

新恶性病

报道的安慰剂新恶性病总发生率为4.3%而Prolia组为4.8%。新恶性病与乳腺有关(安慰剂0.7%相比Prolia组0.9%)，生殖系统(安慰剂0.2%相比Prolia组0.5%)，和胃肠系统(安慰剂0.6%相比Prolia组0.9%)。不能确定与药物暴露因果相互关系。

免疫原性

Denosumab是一种人单克隆抗体。如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性的潜能。用一种电化学发光桥接免疫分析，低于1%(55/8113例)用Prolia治疗患者达5年对结合抗体检测阳性(包括预先存在，短暂，和发生抗体)。当用基于细胞化学发光体外生物学分析评估检测阳性患者均无中和抗体。伴结合抗体的发生没有药代动力学图形，毒性图形，或临床反应改变的证据。

抗体形成的发生率是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，某种分析观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对阿葡糖苷酶α抗体的发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。