EMA为生物制品原料药行业立新规

巴西木

   EMA为生物制品原料药行业立新规
——EMA“生物技术衍生原料药制造工艺验证及在药政申报中需提供数据的指南”草案解析（下）

　　□ 徐禾丰  何 祥  李 基

　　与其他工艺验证指南的异同

　　纵观世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA），以及东南亚国家联盟（ASEAN）新的工艺验证指南，都具有这样几个显著的特点：其一，融入了质量风险管理的理念，要求基于风险、科学，对工艺验证的范围、程度进行评估；其二，整合了ICH-Q10的产品生命周期的概念，强调验证不是一次性的活动，而要在产品工艺生命周期内时时监控，保持工艺在整个生命周期内处在已验证的受控状态下；第三，强调了研发在工艺验证过程中的重要地位，并要求辨识关键质量属性与关键工艺参数之间的关系。


      从指南草案的应用范围上看，其与2014年2月份EMA发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”有相似之处。这两个文件分别对特定类型产品的工艺验证以及上市授权与变更申请中所要提交的有关验证数据进行了规范。另外，这两个文件都强调了研发对工艺验证的重要性，但却没有像FDA“工业指南-工艺验证:一般原则与惯例”所要求的那样，将研发过程作为工艺验证的一个部分。不过，EMA的指南草案中也提到了大量的各类工艺评价，其基础工艺数据和信息来源则主要是以研发资料为基础。因此，虽然EMA没有将研发过程纳入工艺验证中，但研发过程绝对是在整个工艺中需要考虑的最重要的条件。


     将EMA此次发布的指南草案及今年2月份发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”进行比较就可以发现，EMA在两个工艺验证指南中对持续工艺验证的要求是一致的。在这一点上，其与FDA所发布的工艺验证指南的相关方面类似。不同之处在于，FDA的工艺验证指南将第三阶段-持续工艺确证的要求详细地写在了指南中，而EMA的指南（包括制剂产品工艺验证指南）将持续工艺确证的详细要求放在GMP相关的条款中加以规范。

　　对我国药企的影响


     目前，国际生物制品行业从研发到生产直至监管都在高速发展。在这个时期，EMA作为药品生产检查相互承认公约（PIC/S）组织的一个合作方，颁布这样一个文件，无疑会对PIC/S组织成员今后在生物技术衍生原料药制造工艺验证，以及在欧盟的药政资料提交中所涉及的有关验证数据的规范产生重大的影响。而与发达国家相比，目前我国生物制品行业发展仍有些落后，因此，我们更应加快学习国外先进的生物技术和监管经验。经分析不难发现，这份指南草案的推出将对我国的生物制品业产生更深远的影响，笔者认为，这些影响大致体现在以下几个方面：


      研发方面——EMA的指南草案虽然没有像FDA的“工业指南-工艺验证:一般原则与惯例”那样将开发阶段作为工艺验证的第一阶段，但是强调了开发与工艺验证之间的关系。没有规范的研发作为基础，就不可能有良好的、稳定的生产过程；而没有严格的工艺验证，也不能保证工艺的受控和持续稳定。从研发方面来看，要求我们的验证工作无论是采用传统方式还是现代方式，都要考虑到验证与药政申报的要求，而在指南草案中所指出的各个要点，更是在研发工作中需要着重考虑的。这就要求我们在研发阶段就要慎重考虑工艺验证的相关要求，而在工艺验证阶段也要考虑如何将研发的内容融入工艺验证中去。


     工艺验证方面——在国外，多年前已经出现生命周期的工艺验证模式的概念。当前世界药政范围内，生命周期的工艺验证要求已经成为工艺验证的主流。中国药企对这个概念也有了一定程度的理解，但真正将生命周期的理念应用到工艺验证实践中去的国内企业目前还很少，尤其是国内的生物技术产品引入这一理念的相对来说就更少了。可以预计，在这个指南草案生效后，我们会有更多的生物技术产品的工艺验证将采用产品生命周期的模式，这样一来，会进一步促使我们的生物制品的监管理念与国际接轨，即明确工艺验证不是节点，更不是重点，而是贯穿工艺生命周期中的一个常态化的工作。


     欧盟注册方面——与2月份EMA发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”相同，指南草案除了对工艺验证进行规范以外，还对在上市授权与变更申请中所涉及的工艺验证资料进行了规范。应当说，这个要求并没有改变通用技术文件(CTD)格式的要求，但对相关方面的资料要求更加细化。


      现场检查方面——虽然在指南草案中没有提到现场检查方面的要求，但是由于该指南要求的文件需要在注册时提交，故在今后欧盟的现场检查中，在工艺验证方面一定会涉及这个文件的要求，同时在相关的生产、质量管理检查方面也会借鉴本指南的相关要求。

    综上，指南草案的一些新的要求，对我国生物技术的发展具有重大意义，如果能够将本指南草案的要求和基本理念运用于工艺研发、验证和持续工艺核实的工作中，将可以缩短我国生物制品生产企业与世界先进生物制品生产企业的水平差距，加快我国生物技术前进的步伐。因此，我国的生物技术企业理应密切关注这个文件的动态，并细致、认真地研究这个文件的有关要求。
  

巴西木

EMA为生物制品原料药行业立新规


　　□ 徐禾丰  何 祥  李 基

巴西木

学习了，谢谢徐禾丰  何 祥  李 基

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