【原创蒲公英首发】FDA认证介绍

小天南星

前言：上个星期写了一篇如何查询WHO,EU,FDA证书查询的文章。目的是为了教大家识别各种过国外认证传闻的方法。本文主要目的是简单介绍FDA的现场检查流程和一些小知识。先声明，小天南星不是专家，我只是把我知道的东西和一些想法分享给蒲友们，仅此而已。小天南星没有API经验，其所述内容仅适用于制剂产品。     

本文分2部分：1，关于认证的说法。2.FDA的PAI简介和检查流程。

    1.关于认证的说法

    1.1中国与欧盟

    我们习惯了国内GMP认证的说法，因为我们接触比较多。先说说国内的GMP，经历过98版GMP的人都知道，08到09年的时候，业内就传闻，新版GMP将和欧盟接轨，10年GMP正式出版后，仔细一看，显然是欧盟GMP的翻版。包括今年刚出的，验证和计算机化系统附录征求意见稿。完全是欧盟的附录的简化版，有些话都是原文抄来的。现在2014年了，好多的专家居然还在培训或者一些演讲中把欧盟GMP和中国GMP进行对比，还具体到章节的对比，最后得出一个结论是：中国和欧盟GMP大致相同。把欧盟GMP和国内GMP进行对比是没事找事的行为，中国GMP就是欧盟的翻版。连结构都是一样的。不过欧盟GMP的更新是动态的，如单独对一个章节或者附录进行更新。可能以后国家局也会对GMP的章节进行单独的更新（目前还不是）。

上面所说，欧盟和中国趋向一致，欧盟和中国都有certificate（认证）这个词，通过认证后都会有一个证书，证书上有编号，在监管机构网站上可查（查询方法见小天南星作品一）。下面是欧盟GMP证书。不想涉及私密，小天南星将公司信息隐藏。

   1.2WHO与美国FDA

由于监管方式的不同，严格来说FDA和WHO没有认证这个说法，WHO是pre-qualified（预确认），WHO和FDA都没有证书。只是一封信而已，但是能再官方网站上查到是否通过检查的信息。

下面是WHO的信

这是FDA的批准信

  2.FDA认证

   在国内原料药或者制剂要进入市场，必须进行产品注册申报并且工厂要经过GMP认证。注册申报有一个现查核查，俗称现考，检查申报资料的符合性。工厂GMP认证，是按剂型进行的。如固体车间认证，注射剂车间认证，等等。现查核查和GMP认证是分开进行的，大家都比较熟悉，这里不多说了。

   老美也一样，大同小异，原料药或者制剂产品要进入美国市场，必须进行注册申报。PAI检查相当于国内的现查核查并且顺便做了个CGMP认证。这就是今天要讲得PAI检查，pre-approved inspection（批准前检查）。国内很多人称之为美国CGMP认证，于是乎问题来了，国内GMP认证是要花钱的，有人就问过美国GMP认证要花多少钱呀，现在小天南星很负责任的告诉，免费滴！！！你们一定会以为老美很有钱，天朝很穷对吧。错鸟，羊毛出在羊身上。这个检查费用已经包含在申报费用（二三十万）里面。并且每年要交一百多万的工厂注册费用。这几年费用一直在增加。

   PAI检查历史简介：

   20世纪80年代末美国发生仿制药丑闻之前，上市申请数据资料的上报和FDA的审批是基于申请公司诚信制度。1990年10月FDA发布了7346.832手册（PAI批准前检查），之后，申请批准前FDA需要对提交的所有数据的充分性，准确性和工厂的GMP的符合情况进行审查。也就是FDA的现场检查，国内许多人称之为FDA认证。

  下面是7346.832中摘录一段话：Generic drugapplications also represent an important agency goal in providing greateravailability of medicines to the American public. As a result of the genericdrug manufacturing history and the Generic Drug Enforcement Act (GDEA) of 1989,this inspectional program was significantly revised to include more emphasis ondata integrity. More than 30 individuals and nine companies admitted or werefound guilty of various fraud and corruption offenses involving generic drugs. PAI制度是1989年后才实施的，因为老美也造假，政府不能容忍，于是出台了GDEA，重点在于检查数据完整性（其实就是检查是否造假啦）。插播一两句，老美每次遇到重大事件都会出台某某法案，最后效果还是不错的。比如验证的产生，也是因为重大事件发生。我们是不是应该吸取一下人家的经验。

   PAI有两种检查方式，一种是重点（priority）检查，一种是随意性(discretionary)的检查。重点检查其实也就是全面的检查，比如你第一次申报ANDA，没接受过任何FDA检查，这时候FDA将会对你进行全面的检查。

  PAI的目的有三个：1. Readiness for Commercial Manufacturing(工厂是否符合CGMP要求)2. Conformance to Application(申报资料的一致性)。主要确定处方，生产过程，检验方法等等与申报资料中CMC部分描述的是否一致。3. Data Integrity Audit，数据完整性审计。也是CMC部分。

上面都是大道理，下面来点实际的，以小天南星所经历的两次FDA的PAI（注射剂）经历，介绍一下整个PAI流程。

  首先FDA会提前一个月给你发来一封检查信。这封信大概是告诉你检查日期和叫你提供一些他需要的文件清单。

收到FDA的信后，尽快回复。接下来就是准备，迎接检查了。FDA检察官会跟你沟通检查相关安排，如动态生产，检查行程等，这些都是可以沟通的。有些检查官会接受的建议和安排，有些检查官会自己安排检查，但是动态生产他是会听你的。第一天和国内一样有个见面会，会给你自我介绍和检查相关的事情。各个部门负责人都会出席见面会，交换名片。接下来开始检查，检查涵盖6大系统。这里不详述。检查时间一般三到五天时间，每天检察官会对检查内容做一个总结，并对接下来一天的检查内容和需要企业提供的资料做一个要求。最后一天，检察官会举行一个检查结束会议，检察官会做一个总结。也会要求企业负责人做一个发言。如果没有缺陷的话，就不会有483报告，如果有缺陷会有一个483报告。这里注意，483是一个表格，这里记录着，检察官在检查期间观察到的问题，observed，不一定是缺陷，这意味着你可以去申辩。如果没收到483表格，恭喜你，通过了现场检查。如果收到483表格，做出合适回复也会通过检查。很多人认为收到483就通过了现场检查，心里很高兴，这是不一定的。

检查完成后，FDA会给出一个检查报告EIR，详细的总结报告，包括会谈了什么人，得出了什么结论。

在审查EIR和483回复后，FDA会对这次检查作出一个结论，无论通过还是没通过都会收到一通知信。

时间仓促，写得不好。图文版 见附件。

幻影

支持原创，细细阅读一下。

残伤

谢谢

hanhan

     Very Good!

皇后

知识普及贴，好东西

海星

顶原创。楼主厉害。

巴西木

FDA认证知识普及贴，学习了

syhorchid

顶一下

三尺之冰

这个真值得好好学习，多谢楼主了

深海游鱼

科普知识，总结到位

彩虹

学习

石头968

支持原创总结

jkchenly

学习下知识,越多越好.

道路漫长黑暗

学习了，想分享

野性之吻

支持原创

davidcone

欧盟是不会发的，比如EDQM和EMEA是没有证书的，楼主的这个应当是当时检查的检查官是欧盟成员国的，看英文应当是荷兰。
欧盟的检查组一般是一个官员，一个是成员国人员组成。如果审计通过，成员国会颁发GMP证书。

davidcone

FDA是系统检查法，也就是质量、生产、设备设施、包装和贴签、QC、物料这六个。
检查分为全面检查和简略检查。海外检查一般采取前者。全面检查要检查包括质量系统在内的至少4个系统。简略检查一般是包括质量在内的两个系统。
具体参见7356.002.

清风许来

这个真值得好好学习，多谢楼主了

一沙一叶

我先下载看看  

岁寒三友

原创。楼主厉害。