【盘点】十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点

fruutuun

ASCO自从2005年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10年来坚实而笃定的进展。10年来，有超过60项抗肿瘤药物获得了FDA的批准(图1)，随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。

图1 这十年FDA批准的抗癌药物汇总(2014年截止至十月份)

十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA研究网络已经描绘出了10种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。

经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。

另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世(宫颈癌Gardasil疫苗)。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。

靶向治疗迅速发展

最近的十年间，我们看到由FDA批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度(图2)。这期间大约有40种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。

图2 近十年FDA批准的抗癌药物类(2014年截止至十月)

新型肿瘤饥饿疗法

首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004年被批准用于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。

EGFR抑制剂：靶向关键的信号通路

肿瘤与血管

另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR蛋白所控制。首款EGFR药物是吉非替尼，它在2003年被批准用于NSCLC的治疗。两年后，FDA批准了第二款EGFR药物西妥昔单抗用于治疗晚期结直肠癌，另一款类似的药物帕尼单抗也于2006年得到批准。然而在2008年，新研究揭示携带KRAS基因突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗产生抗性。这一发现要求对KRAS基因突变进行常规检测，以确保患者可从上述两款药物治疗中获益，同时使其他患者免于无益治疗带来的不良影响。

在2004年和2005年，FDA批准了EGFR抑制剂厄洛替尼用于NSCLC以及晚期胰腺癌的治疗。最近，在2013年，美国FDA批准了阿法替尼用于携带EGFR基因特异突变的晚期NSCLC患者的治疗。其他EGFR靶向药物正在进行临床试验研究。

新HER2疗法为乳腺癌治疗带来持续突破

大约在15年前，科学家发现了针对肿瘤组织过度表达人类表皮生长因子受体2(HER2)的第一款治疗药物。大约有15%到20%的乳腺癌患者携带上述遗传异常(HER2阳性癌症)。与同族的EGFR相似，HER2也可促进癌细胞生长。从那以后又诞生了四款HER2靶向药物，均可改善HER2阳性乳腺癌患者的生存。

首款HER2药物曲妥珠单抗与化疗联合使用时可极大改善晚期HER2阳性乳腺癌女性患者的生存。在2006年，曲妥珠单抗被批准用于早期HER2阳性乳腺癌患者，以期减少术后复发风险。

最近，一项重要研究发现与曲妥珠单抗单一治疗相比，针对HER2的双重打击更为有效，这导致了FDA于2012年批准了第二种HER2药物帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于晚期HER2阳性乳腺癌患者，进而于2013年批准用于早期该病的治疗。同年，曲妥珠单抗-emtansine (T-DM1)(曲妥珠单抗与一种化疗药物相偶联)也得到批准。这种联合治疗方案不仅比单一药物治疗更有效，而且可使得药物精确靶向运达乳腺癌细胞，从而减少对健康组织细胞的不利影响。对于经多项既往治疗后恶化的HER2阳性乳腺癌来说，这是最优治疗方案。

第四款HER2药物拉帕替尼于2007年得到批准，当与芳香酶抑制剂药物联合使用时可有效治疗HER2阳性及荷尔蒙受体阳性/HER2阳性转移性乳腺癌。

靶向作用于多重分子通路的药物：前景广阔

研究者们不断发现许多癌症药物可同时阻断多种分子靶标或通路，这使得它们成为更有效的抗癌利器，举例而言，凡德他尼(2011年被批准用于治疗甲状腺癌)可阻断EGFR、VEGFR(参与肿瘤血管生长的蛋白)以及RET。结直肠癌药物瑞格非尼(于2012年得到批准)可阻断6种不同的癌症通路：VEGFR1-3、TIE2、PDGFR、FGFR、KIT和RET。

新靶点和新药

新药研发的前景极其诱人。2013年和2014年，FDA批准了曲美替尼和达拉菲尼，这两款药物可用于BRAF基因特定突变型黑色素瘤的治疗，该基因控制着MEK通路。克里唑蒂尼(于2013年批准)可靶向作用于ALK基因突变的肺癌和儿童癌症。替西罗莫司(2007年批准)和依维莫司(2012年批准)可阻断mTOR通路，后者可控制若干癌症的生长，包括乳腺癌、胰腺癌以及肾癌。依维莫司是HER2阴性乳腺癌的首款有效的靶向药物，此种类型占乳腺癌的大部分。依维莫司与芳香酶抑制剂药物联合使用被批准用于激素受体阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。尼罗替尼(2007年批准)和达沙替尼(2010年批准)可靶向作用于BCR-ABL，这种特异性蛋白仅可见于某些类型的白血病。

迎接免疫治疗时代

早在一百年前科学家就已知道免疫系统是对抗癌症的强大力量。但直到最近十年免疫治疗才真正开始给癌症治疗带来变革。目前从口服药物到为每个患者量身定做的基于细胞的治疗方式等几个方向都已取得进展。

激发免疫系统对抗癌症

T细胞在抗癌中扮演了重要角色。2011年，FDA批准伊匹单抗为黑色素瘤的突破性治疗药物。伊匹单抗是一种靶向作用于T细胞CTLA-4蛋白的免疫药物，后者可抑制T细胞的杀伤作用。临床试验中，患者会出现快速且明显的肿瘤消退现象，并且在治疗结束相当长时间后仍然有获益(对于一些患者而言可能持续数年)。

此后又有一些所谓的免疫检查点抑制剂药物被开发出来，尤其是一些药物可靶向作用于PD-1/PD-L1 通路，该通路有助于肿瘤逃避免疫系统。FDA授予PD-1阻滞剂药物nivolumab 和MK-3475突破性疗法称号，在最近的关于黑色素瘤的早期临床试验中，两者均表现出前所未有的良好的疗效(nivolumab还可有效用于肾癌和肺癌的治疗)。在2014年9月份，Mk-3475 (pembrolizumab)成为首款获得FDA批准的PD-1靶向药物。PD-1靶向药物MPDL3280A在临床试验中同样表现出对抗晚期黑色素瘤的效应。最近研究提示不同检查点抑制剂药物联合使用或一种免疫激活药物如干扰素、白细胞介素等联合检查点抑制剂药物或可进一步改善患者的获益。

患者和幸存者生存质量得到显著改善

在过去的十年中，研究发现了一系列新的治疗方式，可改善患者从诊断到生存每一步的生活质量。此外，强调对早期姑息治疗和积极治疗进行整合将有助于许多患者，特别是可促使晚期患者能够生活得更好。

缓解癌症相关的不良影响

旨在控制不良效应的新策略可很大程度上改善患者的生活质量，不管是治疗期间还是治疗后。举例而言，两项独立研究表明抗抑郁药物度洛西汀和抗精神病药奥氮平是预防化疗周围神经病变及恶心等两项常见不良影响的有效药物。另一项研究发现了一种针对常见但未引起足够重视的症状—抑郁和疼痛的治疗方法。越来越多的证据证实非医疗手段如针灸和瑜伽对提高患者和幸存者身心健康的有效性。可能的益处包括缓解疲劳和疼痛，改善生活质量，减少药物使用等。

癌症治疗与早期姑息治疗相结合

2010年的一项关键临床试验证实，与单一积极治疗相比，治疗中整合早期姑息治疗可显著改善晚期肺癌患者的生活质量并延长生存达数月之久。此外，接受过早期姑息治疗的患者在临终时刻不太可能接受高强度积极护理如复苏。该研究引发了新一轮对晚期患者姑息治疗的热潮。这项研究还提到了2012年ASCO发布的临时指南推荐：对于任何转移癌或高症状负荷患者均可在早期标准癌症治疗中伴随姑息治疗。

可降低癌症风险的常见药物

大量临床试验表明一些常用药物可能对癌症预防产生重要作用。例如，对近50个流行病学研究的数据进行分析显示，口服避孕药每5年可减少卵巢癌风险20%。在终止服用该药30年内这一减少效应仍然存在。进一步的研究发现，每日服用阿司匹林可减少结直肠癌风险，但出于胃出血等风险的考虑，不推荐常规使用阿司匹林作为癌症预防手段，下一步的研究还将探讨抗炎药物在癌症预防和治疗中的作用。

sxp

唱个反调：
近日，美国密尔沃基一本叫做《Sentinel and MedPage Today》的杂志发表一篇文章分析过去10年FDA批准上市的抗癌药，结果发现在54个上市新药中有74%的药物没有证据显示能延长患者寿命，也不能改善患者生活质量。
在2004-2011年上市的26个新药中只有3个显示能延长患者寿命而且还不是很长。文章作者质疑是否患者和支付部门应该为疗效不确定但动辄10万美元一年的高药价买单。
从表面上看FDA批准这么多疗效未知的药物实在有渎职之嫌，但实际情况要复杂得多。
癌症依然是致死率很高的恶性疾病，FDA为了让面临死神的癌症病人有最大机会生存开辟了多个快速审批通道。其中一个是如果药物能缩小患者肿瘤或延长无进展生存期则可以快速上市，但生存期疗效厂家应该在上市后做临床实验证实。
遗憾的是药物应答和无进展生存期并不是总和生存期一致，而且有时生存期很难证实因为鉴于癌症患者可能只有一线机会生存很多疗效实验允许交叉用药，即对照组的患者如果病情恶化可以转到用药组，这为生存期的确定增加了难度。但是如果没有生存期或生活质量数据的确不应该向病人和支付部门收取高额费用。
需要说明的是患者和消费者组织有时的确需要恶性疾病药物在疗效确证之前上市。前一阵美国科罗拉多州州长John Hickenlooper签署了一项所谓尝试权法案，即允许生命垂危患者在所有已有药物无效时可以使用已完成I期实验但尚未上市的新药。
六年前罗氏的抗癌药Avastin通过快速通道上市（三阴性乳腺癌那个适应症）但后来证明没有生存期疗效被FDA撤市，引起患者和消费者组织的大规模抗议。罕见病药物尤其严重，FDA几乎总是在消费者要求加速审批的压力下。所以造成现在这种状况原因是多方面的。
另一个问题是FDA只负责批准药物但无权定价。以前这个问题不突出，但最近新药价格不断飙升而各国政府又纷纷陷入财政危机之中，所以对药品是否物有所值开始严格审查。英国著名的NICE已经拒绝为多个癌症新药支付厂家要求的药价，德国也迫使一些EMA批准的药物从德国市场退出。以后的趋势将是支付部门比药监部门拥有更大权力，得到上市许可只是一小步，得到支付部门的认可才是最关键的。
在研发经费有限的现在支付部门的政策对新药研发有着重要的导向作用，如果没有证据能延长患者寿命或仅延长一两个月寿命的新药都可以卖一年10万美元那么厂家在利益驱使下必然会做出更多这样的药物。
比如现在只占肺癌5%的ALK变异亚型药物除了两个上市的还有5、6个在晚期临床。这些后来的同类药物能为患者和社会带来多少价值实在令人怀疑。支持他们做这类产品的动力是高药价和相对低风险。而这个高药价间接鼓励了研发资源的浪费，这些研发经费应该用在更可能为人类造福的其它科研活动中。

syhorchid

抗体免疫治疗前景广阔