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这些天有幸拜读了谢老师的几篇关于仿制药研发的文章，在羡慕谢老师的资深背景和经历、嫉妒谢老师的才华和有那么多粉丝的情况下，产生了“恨”，所以站出来作为反方代表，来挑战一下老师的论点，吸引一下眼球。 1 安全和有效哪个重要？ 大家都知道药品有三性：安全、有效、质量可控，我也非常赞同对于药品来说有效第一位，药品监管部门批准药品的终极内容是临床有效性。但也请大家想一想三者的关系，而且为什么是安全、有效、质量可控，而不是有效、安全、质量可控；新药（不是说我国的三类药物）临床前研究的重点是安全性，临床试验I、II、III、IV期中第I期也是安全性；在IND申请中被毙掉比例最高的也是第I期。道理很简单，安全是前提、质量可控是保障，有效是核心，在没有安全这个前提，一个化合物很难成为药品（当然这不是100%绝对的，在特殊情况下，是要考虑有效/安全比的）。所以最起码在成为药品之前安全性是第一位的，而不是有效性。 也许有人会说，上述所提到的安全首先是指药品本身，换句话说是针对活性成分的安全性而言的。是的，你可以这么说；但是你不要了，这是建立在杂质安全性可控的前提下的，而这一部分的内容恰恰主要是通过CMC的工作来完成的，也就是说，如果杂质在你控制的适当范围之内，你只需做CMC工作即可，而当杂质的量超出此范围之外时，你就需要考虑该杂质的安全性试验，以及患者的用法用量和使用周期来制定一个合理的限度。例如如果你的药品中含砷不超过3ppm，那么你只需要控制就好了，但如果是30ppm，你就必须要考虑你的用法用量和使用周期了，不是不可以接受，你要有足够的数据支持。 2 不良反应、不良事件与杂质的关系 我觉得在这里首先有必要简单介绍一下药品不良反应（ADR）和不良事件（ADE）。 ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，你吃伟哥把血压降低到正常之下了，这就是典型的ADR。显然，ADR是药品本身固有的，当然与杂质无关了，因此由于杂质原因产生的有害反应不属于ADR，但可能属于ADE。而且由于过量使用而造成的药害绝对不能叫做ADR。 ADE，通常我们所说的药害事件，是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。产生ADE的原因既可能是用药问题，也可能是药品质量问题，当然严重ADR也可能造成ADE。典型因药品质量问题而造成的ADE例如齐二药事件，原因是把二甘醇当成乙二醇使用，这与杂质无关（二甘醇不能叫做杂质）；另一事件，欣弗（这不是ADR，而是ADE），官方的解释是生产企业没有按照灭菌工艺进行生产，如果确如官方的解释，那造成ADE的原因就是无菌，而活菌难道不可以认为是杂质吗？当然我个人还怀疑另一种可能：欣弗不适于制成液体制剂，制成了液体制剂且要灭菌，谁又能排除该ADE不是降解杂质原因造成的。 而对于一些中药注射剂，由于成分复杂，又缺少数据支持，出现ADE就很难说清楚是ADR还是药品质量问题的原因造成的了。 3 口服就一定安全了吗？ 好像服毒自杀的都是口服的，因为注射自杀需要有技术保证，所以从这个角度来说口服并不一定就是安全的，只是我们常规的认为口服相对生物利用度低而已。相信没人认为口服三氧化二砷或氰化钠是安全的，但也只是概念上的，要知道三氧化二砷在一定剂量下还是药，甚至还可以注射。安不安全是相对的，跟用量和服务周期有关。 对于一个药物研发来说，做主成分的溶解性、渗透性和生物利用度都是正常的，但有多少人会去做杂质的这部分研究？但如果没有这部分研究怎么就说杂质口服就是安全的了。ICH之所以根据不同的日剂量给出不同的杂质限度标准（包括基因毒性杂质），也是充分考虑了用量、人种差异、种属差异，并给出了安全系数。而且无论是国内还是国外的法规，都从来没有说你的杂质不能超过ICH限定阈值之上，而是说如果你超过了，你要去做安全性研究，并制定一个合理的限度。当然这对仿制药是不可接受的，仿制药的质量不低于原研，这是共识。 至于说“适量的杂质吃了无害”，那么什么样是适量的？一是写到ICH指南里规定的，全世界都认可；二是有安全性数据。无论怎样，不是说无害就无害。 4 不等效等于无效？ 我不知道怎么用出来个“安全无效、吃了白吃”的理论。要知道我们国家的三类药品上市是要进行临床试验的、六类药品是要进行BE试验的，即使是数据真实性有问题，无论是安全性还是有效性，相应药品还是有一定的效果的，只不过是生物利用度低于或高于原研，所以达不到等效的效果，但不等效绝不等于无效，即使是50%的相对生物利用度，那一般也是远高于起效剂量的。 5 溶出曲线是万能的吗？ 应该说对于固体口服仿制药来说，溶出曲线是一个非常好的东西，但溶出曲线真不是万能的。对于BCS I类药品并不需要什么溶出曲线一致，只要你有足够快的溶出速度，就能够达到体内生物等效；而对于BCS IV类溶出曲线体内体外相关性则很难对应，曲线一致不一定BE通过，不一致也不代表BE通不过；即使是BCS II类和III类药品，也不见得体外溶出曲线就能够代表体内一致，对于这些药物来说，做成采用鬼子四条曲线一致而体内不一致的制剂也不是什么难事。 而如果说欧美不重视溶出度或溶出曲线更是有点笑谈，FDA会在新产品上市后不久就公布原研企业的溶出曲线。当然还是那句话，所有的曲线都是给自己的产品有区分力的，对别人的产品……什么数据都可以做出来。 6 注射液安全性与杂质无关？ 什么是杂质？我们可以把药物的成分分为活性成分、辅料和包装材料，那么除了这些，那些不应该在药品中含有而含有的成分，是不是都应该是杂质？如果答案是Yes的话，那么那些“一股脑儿”进入到人体的热原、不溶性微粒、玻璃碎片、毛屑等等是不是都应该是杂质？那么当这些成分导致了ADE（不是ADR）时，难道不是由于杂质产生的？不要只把有关物质当成杂质，看看ICH Q3A的杂质分类。 7 有关物质不订入标准就等于不控制吗？ 不说杂质，单说有关物质，无论你是否订入质量标准，都必须要经过研究，而且不订入标准，不见得你就不需要控制，你在稳定性考查和变更中一样也要考虑有关物质的风险。 研发中很重要的一点就是比较原研药与仿制产品的质量对比，而质量对比的一个前提就是数据是准确的。原研方法是经过原研企业验证过的，你仿制时不对其产品进行方法验证还只是有重现性的风险，而如果用于你自己的产品检测，没有验证则存在着准确性风险，要知道你和人家的处方是不一样的，用人家的方法不一定就在你的产品上能够得到很好的回收，不做方法学验证，你比人家质量“好”的结论是怎么做出来的。 至于说人家的标准控制，不是控制你的产品，而是控制人家自己的产品的。人家的杂质控制也不是为了避免你去仿制的，而是销售全球各地通用的。你没有必要使用人家的标准和杂质，但你必须确保你产品的质量不低于原研。收集人家的标准和方法，只是为了简化你自己的试验，同时你不见得就一定能够知道你自己的降解物有哪些，别人提供给你，你还减少了研究时间。 至于国外药典中的杂质对照品，例如EP有很多，主要原因是考虑到了不同厂家不同的生产工艺，你在国内注册仿制并不需要所有杂质。 至于高额利润，那是原研所得，我们不能只看到人赚钱而不去看人花钱。看看美国上市上有几十家仿制企业的产品，市场价格要比中国市场同品种低多少。
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发表于 2015-9-7 19:52:24
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楼主
路过，学习一下。