原料药的杂质研究-补充篇（一）

joyce_19860403

    首先感谢谢沐风老师对中国医药行业做出的重大贡献，个人对谢老师的溶出度观点也非常的赞同，特定条件下的溶出曲线完全可以表观制剂的质量（有效性），而且对于药品上市后的监管也具有非比寻常的意义。本人向行业的带头人谢老师表示崇高的敬意！
    也非常感谢各位同行和战友对笔者的批评和肯定，大家都是想把原料药做好，目的是一样的。
    大家都知道，中国的原料药世界领先，中国的制剂相当落后。但是不能因为原料药跑得快、制剂跑的慢，就让原料药慢下来等制剂，应该让制剂快跑起来追上原料药。中国的原料药处于世界领先的地位，这块是值得肯定的，也是应该继续保持的，而且要用先进的研发理念来引导原料药的研发。制剂的确应该提高，而且应该把工作重点放在制剂上，但却不能抛却原料药。原料药不是药，但是他却是保证制剂质量的重要前提之一，原料药中的杂质研究也是保证原料药质量的重要前提。
    制剂和原料药、杂质和溶出并不是非此即彼的关系，二者是相辅相成的。HPLC能够检测有机杂质，特定条件下的溶出曲线也能反映出药品的有效，二者都是药品安全有效的检测方法。本人并没有拔高杂质的重要性，把杂质放在制剂有效性之上的意图，请大家不要再就研究杂质还是研究制剂有效的问题发生争吵了，二者同样重要。
    回归主题，本人继续与大家交流原料药中的杂质研究思路，首先请看几个引例：
引例一  摘自ICH Q3a，高毒性杂质即使在鉴定限以下也要进行结构鉴定。

引例二  摘自ICH Q3C，溶剂按照毒性进行分类，一类溶剂毒性极大、要严格控制

引例三  已有报道，Roche公司于2007年5月中旬收到6名患者投诉，存在DNA序列异常，后经Roche公司证实其产品存在超限基因毒性杂质甲磺酸乙酯（应控制限度不高于0.6ppm），基因毒杂质即使很低的水平也会严重影响药品安全。
引例四  摘自ICH M7，按照毒性将杂质分类，杂质要使用计算机系统进行评估，并包含在CTD资料中。


    杂质影响药品安全，尤其是高毒性杂质，必须对杂质进行充分的研究和控制。
    对于杂质和API到底谁才是影响药品安全的罪魁祸首，这个也应该辩证的去看待。API的确有毒，甚至具有遗传毒性；杂质也有毒，也能引起不良反应（如青霉素中的聚合杂质）。对于这块，原研药品上市前已经做过考量，不然FDA也不会批准，一个毒性很大的药但是是救命的，他也会上市；同样，如果药品是治病的，在安全的剂量内如果有高毒性致命杂质，即使再有效，这个药患者也不敢吃。
    笔者撰写这篇文章，仍然坚持着应该充分研究原料药中的杂质，由于有一些研发人员误解了“充分”的意义，我再较深入的阐述下杂质充分研究的思路，欢迎有不同看法的战友与我深入交流！同时也非常欢迎具有计算机评估经验、FMEA风险评估经验的战友与我一同交流使用经验，希望能够在交流中提高、完善，本人邮箱liuqingchun1986@126.com。
    本人明确定义了杂质的概念，非API即杂质（注意，仍然在说原料药，本文描述的对象只是原料药），无论杂质是否有毒。而且我所指的杂质不仅仅是有机杂质，虽然有机杂质是最重要的一部分。除却有机杂质，还包括其他杂质，如元素杂质、晶型杂质等。后期关于这些各种各样的杂质应该如何研究，本人也会充分与大家发帖进行交流。
    本文中的杂质特指有机杂质。
    目前国内杂质研究严重走偏，杂质研究成为了形象工程，已经偏离了杂质研究的宗旨---目的是保证药品安全。
    充分研究，有两层意思，分别是横向和纵向的，即宽度和深度，宽度是指不能遗漏各种影响药品质量的杂质；深度是指，对于所研究的杂质，要研究充分。但充分研究绝对不等于杂质个数。
    研究讲究方法，并不是没有捷径，有些方法高效省力，如果都采用最笨的方法，势必会造成费时费力，同时也会花费大量的财力。打个比方，从A前往B，采用最笨的方法徒步需要三个月，还累得够呛，但如果用交通工具就会大大的缩短时间：骑自行车可能需要一个月，坐火车可能只需要不到1天，如果坐飞机可能仅需要半小时。“生产力有两项，一项是人，一项是工具”，工具的本质是为达到、完成或促进某一事物的手段，他是由人创造的，同时为人服务。
    研究同样可以采用工具，大家每天都在讲风险评估，但是真正懂风险评估的又有多少？风险评估是全球各行各业都在使用的工具，同样非常适用于医药制造业。计算机系统的发展也非常迅速，已经发展到了无处不在的层面，但是笔者想问，您会用计算机吗？
    笔者撰写文章的主要目的是提醒广大的原料药研发者，杂质的充分研究并不是需要把所有的杂质一一的制备出来、纯度95%以上、结构确证、毒理研究、科学合理的检测方法加全套的方法学，最后再证明都没有。这样谁也吃不消！
    有经验的合成研发人员，只要看到路线，可能就知道终产品中可能最会产生哪些杂质，这凭的是什么？不正是对工艺深刻认知的基础上，知道其中的风险，能够很快的做出评估吗？尤其是经过对工艺详细的考察和优化之后，对于风险认识的更加深刻。
    API或杂质产生毒性的本质是其与体内的某些化学物质（如DNA）发生反应、产生毒性，其中一些反应会产生严重的毒性。计算机系统就是以此为出发点进行评估，它本身是一个具有非常丰富经验的老师，能够识别出会发生严重毒性化学反应的官能团，进而进行分析和预测。
    杂质充分研究要善用风险评估和计算机毒性评估这两大工具。
    杂质充分研究，是以杂质谱为基础，针对工艺中的每个杂质，以科学合理的理论基础来进行风险评估，针对评估结果，再进一步进行研究。
    杂质谱：是杂质的总档案。可能研发人员水平不同，即使是相同的工艺，杂质谱也可能不同，这也是合理的，越有经验的合成研发人员，对这块的认识也就越深刻。
    每个杂质：不仅仅是实际杂质，主要是指潜在杂质。
    科学合理：杂质也是由化学反应产生的，不同的反应类型决定着杂质产生的可能性也不同。生成的杂质也具有特定官能团，决定着其具有不同的反应活性，并且其具有各种各样的物理性质（溶解度、沸点、成盐性等），评估过程要以杂质的物理、化学性质和工艺中特定工艺的去除能力（QBD理念的运用）为理论基础。
    风险评估：产生途径、产生能力、去除方法、去除能力、杂质安全性评估等，可以使用一些风险评估工具及毒性评估工具。
    杂质谱中包含了大量的杂质，但实际的高风险杂质（如高毒性杂质、残留可能性较大的杂质、降解杂质等）并不多，这些杂质就是后期研究的主要对象。但并不是这些低风险杂质没有进行控制，而是在质量标准中统一采用“其他单杂”的方式进行控制。据说现在某些公司的质量标准中制定了几十个特定杂质，来显示其杂质研究的充分……这已经严重脱离了杂质研究的目的，并且为今后的生产带来了很大的负担。这里要着重说下降解杂质，他是相当相当重要的，可能会严重的影响药品安全，需要特别关注。
    另外，要充分重视检测方法的科学性。之前说过：“不充分研究杂质，就无法证明产品中没有杂质，并且无法证明检测方法能够将杂质检出”。这里的杂质不是指杂质谱中的所有杂质，而是指高风险杂质。杂质有可能包含在主峰中、杂质与杂质之间也有可能分离度不够，这些都是需要充分研究和验证的。这里有两个证明：1.产品中实际含有某些杂质，杂质的限度符合要求；2.产品中不含有某些杂质，但如果有，方法能够满足要求。
    制药行业也有很多交叉学科，也可以引进很多先进的工具，很多工具可以节省大量的工作量，甚至说，哲学都可以应用到工艺上。大家都在谈创新，为什么思想不能够创新呢？当然创新一定是以科学依据为前提的，不能空谈和空想。
    有人说，风险评估太抽象了，很难应用。我的理解是，风险评估是一种思维方式、是一种减少失败的工具，这种工具运用到不同的行业，表现形式也不一样，但有一点是一样的，都是以事实和科学为出发点。运用到工艺中，那就是以反应本身为出发点，以其化学性质和物理性质为理论根据进行应用。所以我再次强调下合成路线的重要性和QbD理念的重要性。工艺不同，会导致杂质谱不同，一个好的工艺，可能会减少若干个高风险杂质。具体怎样运用风险评估，这个就仁者见仁了，每个药企的重视程度不同、个人的知识背景不同、各学科掌握程度不同、风险评估本身理解的不同，具体做法也不相同。有些药企会请培训机构进行FMEA培训、六西格玛培训等，但有些药企可能压根就没听说过！
    还有人说软件评估结果可信吗，报告认可吗？我想说，软件是工具，工具是为人服务的，你要做的是使用软件来证明你的研究结果是可信的，而不是软件本身是否可信，而且引例中已经提到了ICH对软件的要求和认可。甚至OECD也发布了非盈利性质的软件，这些都把计算机系统放在了很重要的位置上。目前很多国外的大药企有自己专门的计算机评价系统，他们所用的软件也是不对外的。对于计算机系统的介绍，包括原理、分类、各个软件的特点大家可以参阅文献，相信看完之后会有一个系统性的认识。市面上大部分软件是收费的，但OECD发布的QSAR toolbox是免费的。再多说一句，QSAR toolbox中，在使用交叉对照进行预测时，样本库一定要谨慎选择，子分类要正确，确保被评估化合物的致毒机制要专一，不会被其他官能团所干扰。
    有机杂质有着复杂性和不确定性，无法像溶残那样建立一个较为完善的体系和控制策略，但是有机杂质也在逐步的趋近于完善，或许在近5年内，Q3a（R3）就要出来了。目前M7已经引入了将杂质分类控制的概念（不是首次提出的）。
    原料药中的杂质是一定要充分研究的，的确，发达国家将原料药的包袱推给了我们，但是无论是谁研究，总归是在研究，而且不会倒退回去，只能逐渐进步和逐渐完善。
    还是那句话，“好”的制剂，不仅仅要有效，还要安全，原料药作为制剂的上游环节，要保障安全。
    最后一句话与大家共勉：思维决定高度，不懂制剂的分析不是好合成。​

zysx01234

基因毒性杂质很多企业是忽略的，因为其不像ICH残留溶剂那样有明确列表和限度，企业当然不清楚了；
再加上中国存在大量的医药化工企业，他们可不管是否存在基因毒性杂质，只要产品好卖就行。

tjww

受教了，平时杂质虽然重视但也就是限度了，惭愧

八戒

不懂制剂的分析不是好合成，不懂生产的销售不是好研发

syhorchid

态度是行动的前提，态度受价值观的指导，态度是为人处世的基本原则。凡事态度积极，就已经成功了一半。2000-2002年执掌中国国家男子足球队主教练米卢的一句“态度决定一切”，成了当年曝光率最高的名言。

小刀的飞刀

高人啊
我们公司就是
分析的潜在杂质几十个，硬是都拿出来，有点醉了

xiaodong5296

不懂制剂和分析不是好合成，这样说就对了