无菌原料工艺模拟验证

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我们是溶媒结晶型无菌原料，主要流程为：溶解→除菌过滤→结晶→分离→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。目前想通过无菌工艺模拟验证（也称培养基灌装）方式评估工艺无菌保障能力。我们有两套方案：

一、模拟介质：TSB；采用整体工艺模拟验证方法 。

这种方法我们做过几轮结果不怎么满意，发生了污染找不出原因，在整个模拟过程中基本是使用单一模拟介质，模拟过程中发生污染的方式与日常生产中的存在比较大的差异。

就这种方法有几个疑问请教下给为药圈的大神们：

①我用TSB作为模拟介质，需不需要制定TSB清洁验证方案？

②TSB在三合一里要不要取中控样进行无菌检查？

二、模拟介质：甘露醇+TSB；采用整体工艺模拟验证方法。

甘露醇用注射用水溶解后除菌过滤、结晶，在三合一里分离洗涤干燥，经粉碎机粉碎后真空吸料进αβ料桶，在O-RABS中进行分装轧盖。

就这种方法有几个疑问请教下给为药圈的大神们：

①甘露醇经过三合一出料，粉碎后进αβ料桶，是不是这个时候就该在A级层流的保护下加配制好的TSB溶液？就在B级环境下加TSB溶液可以吗？

②TSB溶液是不是需要用配制AB级消毒剂的方法除菌过滤？

④加完TSB后是不是就可以在RABS内震荡分装压盖了，然后送去培养14天？

⑤包材是铝瓶，铝瓶的密封性验证采取的是物理方法：饱和食盐水；不是采用的微生物侵入法，可以吗？

⑥甘露醇结晶、干燥的时间是不是都要大于生产品种时限？超出多久为好？

⑦甘露醇在三合一里需要取中控样吗？

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yuansoul 发表于 2016-11-18 14:59
干燥 可以 不模拟。 应该是 粉碎机 问题。你的三合一 设备 在线清洁灭菌怎么做的？

我们是将三合一和磨粉机连在一起进行清洗灭菌的

yuansoul

估计 是 干燥 粉碎 阶段 微生物引入

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yuansoul 发表于 2016-11-18 14:46
估计 是 干燥 粉碎 阶段 微生物引入

我们三合一和磨粉机是密闭连接的，第一种方案中我们TSB没有干燥操作，验证时间到后直接经过粉碎机进料桶，微生物侵入的方式可能有哪些，能不能请教下，帮忙分析分析，谢谢

yuansoul

invention 发表于 2016-11-18 14:51
我们三合一和磨粉机是密闭连接的，第一种方案中我们TSB没有干燥操作，验证时间到后直接经过粉碎机进料桶 ...

干燥 可以 不模拟。 应该是 粉碎机 问题。你的三合一 设备 在线清洁灭菌怎么做的？

yuansoul

invention 发表于 2016-11-18 15:07
我们是将三合一和磨粉机连在一起进行清洗灭菌的

灭菌 冷点温度 和位置 是？

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yuansoul 发表于 2016-11-18 15:11
灭菌 冷点温度 和位置 是？

三合一的灭菌一直保持的很好，设置的点一个在罐体呼吸器上，一个在排放口，还有个罐体

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yuansoul 发表于 2016-11-18 15:11
灭菌 冷点温度 和位置 是？

我是想采取第二种方法，也是看了些相关文件定的，PDA 28等等，有些东西还考虑不周全，想发帖集思广益

yuansoul

invention 发表于 2016-11-18 15:21
我是想采取第二种方法，也是看了些相关文件定的，PDA 28等等，有些东西还考虑不周全，想发帖集思广益

你这个 跟方法 没啥关系。是 设备本身 灭菌 组装 过程 中有问题，可能是设计缺陷造成。要么 是有灭菌死角，要么是在冷却过程有泄漏引入。

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yuansoul 发表于 2016-11-18 15:27
你这个 跟方法 没啥关系。是 设备本身 灭菌 组装 过程 中有问题，可能是设计缺陷造成。要么 是有灭菌死角 ...

你这么一提我倒是想起来一些东西，三合一的垫片、αβ阀的垫片应该影响也不小；取样口存在灭菌死角；还有真空抽料管路中少个止回阀，存在倒吸的风险隐患。这些应该都是原因吧，那我们在做设备验证的时候该如何发现这些问题呢，有些设计缺陷怎么办，求教

yuansoul

invention 发表于 2016-11-18 15:35
你这么一提我倒是想起来一些东西，三合一的垫片、αβ阀的垫片应该影响也不小；取样口存在灭菌死角；还有 ...

设计缺陷找厂家改造呗

静水蓝心

楼主把药圈的问题直接copy到蒲公英来了？

静水蓝心

第二种靠谱

静水蓝心

其他的问题太具体了，不一一回复了，但总体来看，你的方案有点瞎搞，没有搞清楚模拟灌装的精髓是什么。建议，再好好想想。

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静水蓝心 发表于 2016-11-18 17:54
其他的问题太具体了，不一一回复了，但总体来看，你的方案有点瞎搞，没有搞清楚模拟灌装的精髓是什么。建议 ...

谢谢您的提醒

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静水蓝心 发表于 2016-11-18 17:52
楼主把药圈的问题直接copy到蒲公英来了？

怎么可能，这是我们实际遇到的问题好不

静水蓝心

invention 发表于 2016-11-18 22:24
怎么可能，这是我们实际遇到的问题好不

你的描述里说药圈的大神们……难道我理解错了？

叶非

几点：
1.如果你是用的单一介质，什么叫做发生污染的方式和日常生产中的存在较大的差异？
2.培养基灌装过程中，你有哪些步骤是物料有可能暴露的操作？这些操作是在哪些环境条件下？
3.三合一中你取样，只会增加你的污染风险，而不会对你的验证产生任何帮助。
4.你们显然不是用单一介质，你们用了甘露醇，还有TSB，你们具体的操作步骤是什么？在哪个步骤加入TSB的？具体操作方法是什么？

你的几个问题，一起回复下：
1.TSB是否需要做清洁验证，以前在论坛里有类似的帖子，你可以看下，自己判断。
2.三合一里取样，如果你没有预留到取样口，这类操作反而会是一个破坏无菌的高风险动作，而这个取样本身没有太大的意义。
3.如果你使用a/b阀转移培养基，在A和B都无所谓，不过最关键的还是， 你实际操作是如何的。
4.你们从来没做过培养基灌装么？你们实际操作是怎么样的？
5.TSB是用除菌过滤，还是湿热灭菌，是看你想如何设计你的过程，你问人家没有意义。
6.密封性测试，应该用微生物侵染法，饱和食盐水并不是一种被普遍认可的方法。
7.培养基灌装是最差条件的测试，所以，你预计你的最长时间是多少，大于这个就好。
8.是否需要取样，道理和TSB的回答一样。

xqliu

uiofer 发表于 2016-11-18 23:17
几点：
1.如果你是用的单一介质，什么叫做发生污染的方式和日常生产中的存在较大的差异？
2.培养基灌装过 ...

解释的比较到位了。方法不是问题，过程设计需要完善。

doyea_cx

三合一中取样是塻拟你产品玍产实际工艺情况?