欢迎您注册蒲公英
您需要 登录 才可以下载或查看，没有帐号？立即注册
x
本帖最后由 石头968 于 2012-5-1 12:50 编辑
5．质量管理 5.1质量控制 5.1.1用于无菌检查的样品，应从污染风险最大的那部分产品取样，如最初、最终灌装产品及灌装过程发生较大偏差的产品。 （取样后的检查，按照以上原则分装过程前、中、后顺序取样，取样后有些项目要分别检验， 比如外观、均匀度、无菌……等分装过程中各阶段有可能受到影响，结果有可能不一致的项目，混合前分别检验。有些项目在分装过程中不会发生改变，检验用量较大，就要把取样混合后检验。 需要制定一个取样与检验的操作规程） 5.1.2细菌内毒素(或热原)、无菌等安全性项目，经方法验证后，应制定严格的内控质量标准和取样方法。 （方法验证，我接触的不多，内控质量标准、取样方法、检验规程，肯定是都应该有的） 5.1.3细菌内毒素(或热原)等关键项目应设定警戒值。对检验超过警戒值的合格产品，质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录，确实符合要求才能放行。 （好像要制定警戒线、行动限吧，超警戒线或行动限，制定不同的调查与处理流程，展开相关的工作,确认产品的质量影响因素） 5.1.4无菌生产环境检测或模拟灌装样品、产品发现阳性时，至少保留该菌的相关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。 (保留吧，所有调查资料都应该保留啊，哈哈没啥好说的，打个哈哈） 5.2稳定性研究 5.2.1应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行稳定性研究评价研究。 5.2.2给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。 5.2.3建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。 （稳定性研究，上面说的比较清楚了，具体怎么做，下面我也就不清楚了） 6．偏差处理 生产中出现较大的偏差或出现OOS、OOT等情况，质量管理部门应组织生产、质量、工程等部门在充分调查和风险评估的基础上决定处理办法，不应轻易放行产品。 （偏差分级，按照规定的流程进行偏差处理，偏差调查程序应简单、快捷，偏差调查应避免纸上谈兵，要理论结合实践，认真查找根本原因，不可隐瞒真相，随意编造理由蒙混过关，CAPA措施要切实有效，对于检验结果超标，不能马上确认是产品质量问题，应首先按照OOS处理流程进行调查处理，原因确切，才可以确认是产品质量不合格，然后按照产品不合格处理程序进行处理,这包括原辅料、包装材料、中间产品、成品的检验与放行） 出现偏差后确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。 （不是同意，应该质量受权人本人签字放行） 7．产品年度质量报告 结合企业实际选择一个品种，以品种为单位，结合年度生产批次、批量情况，对注射用水、洁净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析，对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估，对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结，形成产品评估建议及质量研究下一步计划，并完成产品年度质量报告。 (我们的做法是PW/WFI/PS/氮气、压缩空气等系统监测、物料、中间体、成品检验数据、变更偏差OOS……等等等等，都有月度的质量月报，有的项目还有单独的月度质量分析报告，每年再形成年度质量报告，工作量还是比较大的，不知道大家都怎么做？月度小结、年度大结^_^） 该品种年度质量报告的电子版，以2011年年度质量报告的附件形式，上传至省局药品安全监管信息系统。 （这个我们这里我不知道有没有要求上报省局电子信息） 8．不良反应评价 企业应明确专人负责药品不良反应的收集（特别是定期查看浙江省不良反应中心网站已收集的不良反应数据）、统计、分析、处理和上报工作，对热原或疑是热原等与质量相关不良反应呈集中趋势的批次产品，应对生产开展调查、评价并处理。对已发生严重或群体不良反应的，专职人员应及时向公司及管理部门报告。 （这个可以有） 附件1、冻干制剂生产中的常见偏差及控制 本附件提供了灭菌和灭菌设备、瓶清洗和除热原、药液配制、无菌灌装、冻干、轧盖和包装等冻干生产过程六个方面易出现的偏差情况，提出了控制此类偏差的方向和思路。供各业参考。 对偏差的处理原则，首先应强调控制和避免再次发生类似偏差，而非对此次偏差发生时的产品处理。 1. 灭菌和灭菌设备 1.1灭菌过程及设备易出现的偏差情况：①灭菌设备灭菌时的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；②灭菌烘箱的最冷点达不到灭菌温度；③灭菌的仪表故障，关键灭菌参数无参考价值；④灭菌后物品的二次污染；⑤已灭菌物品和未灭菌物品混淆；⑥灭菌物品的装载方式与验证不一致。 1.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路： 1.2.1每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证，灭菌过程F0＞12、FH＞ 1000。在每次灭菌前，操作人员必须确认灭菌设备相关参数，灭菌后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存。 (再验证要求，一般空载热分布、满载热分布、热穿透、微生物挑战性肯定每年要做，再验证到底是连续三次还是一次就行了，争论比较多，首次验证必须3次，再验证本人认为一次就够了，但是也有人认为连续三次才符合验证的持续稳定要求，这个没有找到GMP的文字依据，各种指南莫衷一是。对于装载方式，因为有N多种，如果每年的再验证每种装载方式都做三次，那工作量不得了，所以建议，再验证只做其中一种装载方式，几种装载方式轮流每年做。工艺验证据说要3次，我看到了文字依据，但是工艺没有变，设备没有变更的情况下，可以不做再验证，又有要求说至少每2年要做一次，那就2年做一次工艺再验证吧，但是，培养基灌装模拟，可是要半年一次，或者1年2次。） 1.2.2灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下，最大限度地避免人员操作带来的风险。 （需要2套独立的监控系统，恐怕很少有满足要求的了,努力啊努力） 仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。 (这是最基本的） 1.2.3灭菌工序所在区域与外界联锁隔离，灭菌后的物品必须在已灭菌区卸载。 在转运过程中无菌操作，必须存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效期。 （双门互锁，物品灭菌后未完全密封条件下储存转运及装配需B+A,密闭容器内的转运存放，可以在B级下） 1.2.4再验证时，装载方式利用照片（或图片）来记录，并将其满足验证要求的照片（或图片）附于相关SOP中。生产时严格按照SOP的装载方式进行。 （装载方式有照片，照片附入操作SOP,按照照片装载） 2. 瓶清洗和除热原过程 2.1 瓶清洗和除热原过程及设备易出现的偏差：①西林瓶本身具有缺陷；②洗瓶机清洗西林瓶的注射用水和压缩空气的澄明度达不到要求；③灭菌隧道烘箱除热原的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；④灭菌隧道烘箱的仪器仪表不准确；最冷点达不到除热原温度；⑤灭菌隧道烘箱的环境达不到百级要求。 2.2控制上述偏差情况的基本方法或思路： 2.2.1与药品接触的内包材按GMP要求对供应商进行严格的审计，其供应商应保持稳定。 2.2.2在清洗前对西林瓶进行检查，将有缺陷的西林瓶剔除。 (清洗前的检查，恐怕很多企业做不到，安瓿瓶有摆盘子操作，可以检查剔除不合格品，西林瓶就难做了，企业不想浪费一个人专门做清洗前的认真检查） 2.2.3非连续生产前对注射用水管道进行纯蒸汽消毒。压缩空气和注射用水终端装有除菌过滤器，每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，可见异物检查合格才可以生产。 (对注射用水进行纯蒸汽消毒，如果我的注射用水系统80℃以上保温循环，就不需要每次生产前纯蒸汽消毒了，那么可以这样理解，非连续生产，指的是注射用水可以停止运行，只要生产前做一个纯蒸汽消毒就可以了，但是我们的注射用水通常都是24小时不停的循环，按照这个理解，可以不循环，我们的工艺管道，平时不生产时，都是24小时通纯蒸汽进行保护的，似乎更没有必要，但是为了降低风险，越严越好吧！每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，这个肯定要检查，终端过滤器就不需要每次使用前做完整性测试了，定期做完整性测试，定期做SIP，定期更换，就可以了，周期嘛，自己可以规定，我们都有规定，现在懒得去查了） 2.2.4每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证。在每次生产前，操作人员必须确认设备相关参数，生产结束后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存，灭菌隧道烘箱的仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。 （请参阅1.2.1的备注） 2.2.5每年对灭菌隧道烘箱内的高效过滤器进行检漏测试试验和检测隧道烘箱内空气悬浮粒子数达到百级要求。 (无菌区好像要求高效过滤器每半年做一次PAO检漏，怎么这个干热灭菌隧道的高效检漏反而不如洁净房间高效那么严格，不理解，理解不理解遵照执行吧！） 3.药液配制过程 3.1药液配制过程易出现的偏差：①原辅料微生物、内毒素失控；②注射用水的微生物、内毒素量失控；③除菌过滤过程中除菌性不能完全保障；④过滤器的长时间使用，会使产品的有关物质增加；⑤配滤系统在清洗、灭菌过程存在不可接受的残留污染下一批产品。 3.2控制上述偏差情况的基本方法或思路： 3.2.1原辅料的购进均按GMP要求进行严格把关，其供应商应保持稳定。按批检查微生物、内毒素负荷，并确保物料的储存条件、时间不会加大污染的风险。 (原辅料是否全检，这个，有争议，按道理说，供应商完全可信的话，应该不需要全检，甚至不需要检验，就像出厂的药品，有出厂检验单，医药公司要做全检，医院要做全检，是不是护士在使用前也要全检？这个虽然是钻牛角，但是质量不是检验出来的，是过程控制出来的，什么是放心药，什么是合格供应商，什么是免检，什么是诚信，很值得制药行业反思！） 3.2.2规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。 （这个还是要验证一把,最差条件，最长时间，挑战一下） 3.2.3对注射用水系统进行验证，日常管理中，注射用水70℃以上高速循环，按照SOP要求，对总送、回水口和使用点取样进行日常检验。推荐对关键使用点（配制），每批投料时进行同步取样注射用水检验微生物和内毒素。 （我们是80℃保温循环，高速指的是啥，这里不清楚，一般泵出口1.5m/s,回水据说0.9m/s，又有资料说0.6以上就可以保证湍流状态，雷诺系数好像是4000，可以保证微生物的不滋生） 3.2.4生产前后对除菌过滤器进行完整性试验。滤芯应定期更换，按品种专用。 （我们对产品的无菌过滤器是一批一更换，有时候是2根串联，扔掉浪费啊，还好这里规定定期更换，可以用100次，但是要验证O(∩_∩)O哈哈~） 3.2.5配滤系统清洗、灭菌过程已验证有效性，生产过程严格按照SOP要求对配滤系统进行清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。 (这条可以做到） 4.无菌灌装过程 4.1无菌灌装过程易出现的偏差：①药液的浓度变化，影响装量准确度；②灌装前环境对药液质量(无菌、澄明度、有关物质、无菌转移等)的影响；③灌装前操作人员对环境和灌装过程的影响；④无菌灌装过程中的悬浮粒子和微生物不符合规定,温湿度和压差发生偏移。 4.2控制上述偏差情况的基本方法或思路： 4.2.1药液除菌过滤后进行中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装量。为保障灌装过程药液澄明度和装量的精确度，生产过程定时抽检。无菌灌装用的连接管硅胶管应定期更换。 (中间体检测OOS咋办啊，调查处理也要很久。硅管定期更换，怎么定期啊，我们要用衬四氟的软管，欢迎提供信息） 4.2.2药液除菌过滤后密闭存放于带呼吸器的不锈钢桶内，同时严格规定药液在灌装间的存放时间，以保证药液质量。 （验证保存时间） 4.2.3对无菌操作岗位员工应从素质、教育和培训等方面较优秀的人员中进行挑选。在保持无菌操作岗位员工稳定和减少员工流动性的同时，加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，避免在无菌操作过程中产生不规范的操作。 （人员培训是次要的，高薪才是留住优秀员工的有效的手段） 无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入灌装间进行使用，灌装机的其它部件在生产前必须进行消毒，灌装区的工作服需经湿热灭菌才可以使用。灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。 （直接接触药品的部分，灭菌，非直接接触的部件，消毒，机器设备随着环境消毒灭菌，应该可以，所有介质，除菌过滤） 灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必须戴无菌手套进行无菌灌装操作，并对手部进行定时消毒。进箱过程中禁止操作人员进出灌装间。每年至少进行二次培养基无菌灌装试验，或有重大变更时进行培养基无菌灌装试验。 （这条很浅显易懂了） 4.2.4定时检查空调系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，若偏移，对初、中效过滤器按相应的标准操作规程进行清洗。空调高效过滤器每年进行一次检漏测试,定期用经验证的消毒方法对环境进行彻底消毒。 (我们每四小时做一次空调机组的运行记录，新风滤网一周更换一次，初、中效压差1.5倍初阻力或3、6个月定期更换，有维护SOP，有年度月度维护计划，有年度月度维护记录和总结报告） 明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取调查、恢复的方法与措施。检查无菌灌装间的温湿度计，是否在校正有效期内；检查空调系统的温湿度控制系统是否发生偏移。（若偏移，对温湿度控制系统进行调整，使之在有效范围内。）每批生产时对无菌灌装间进行全生产过程的动态环境监测，对操作人员手部和无菌衣进行表面微生物检测；每月对无菌区的悬浮粒子和微生物进行监控；每年对空调系统的综合性能进行一次再验证。 (明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取调查、恢复的方法与措施。这一条规定的好，很多企业都不做，我们也没认真做，以前有措施，不够完善，正在补充） 5. 冻干过程 5.1冻干过程及设备易出现的偏差：①冻干机无在线灭菌功能，箱体消毒不彻底；②物料采用人工转移，对产品产生污染；③产品全压塞后，部分产品的胶塞会跳起。 5.2控制上述偏差情况的基本方法或思路： 5.2.1增加外置式灭菌器（如冷孢子杀菌剂、气化双氧水等）灭菌功能，并加强操作人员的培训。工器具及无菌服均需经过灭菌后，并在灭菌有效期内才可以使用。 （增加外置式灭菌器指的是环境灭菌吧，也可以对冻干机箱体进行灭菌，双氧水用得较多也成熟） 5.2.2加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，严格管理，在无菌操作过程中避免不规范的动作，避免人员在产品的正上方活动。操作人员在无菌操作过程中必须戴无菌手套进行无菌操作，并对手部进行定时消毒。 5.2.3全压塞前调节真空度，使西林瓶内的真空度达到最佳值，再进行全压塞。 6.轧盖、外观检查及贴签包装 6.1轧盖、外观检查及贴签包装生产过程易出现的偏差：①轧盖紧密度检查不合格，导致产品的密封性不合格；②外观检查时不能完全挑拣出不合格产品；③贴签上产品批号、有效期打印模糊或不端正；④包装过程中不同生产批号产品混淆，包装小盒上产品批号、生产日期、有效期打印模糊或不端正；⑤外包材物料不平衡，导致贴签或包装产生混淆。 6.2控制上述偏差情况的基本方法或思路： 6.2.1轧盖开始时先轧数十瓶，检查轧盖后产品的紧密度，检查合格后才能开始大量轧盖。检查不合格，调节轧盖机的轧头及相关部件直至轧盖合格为止。轧盖过程中定期抽查轧盖产品的紧密度，发现不合格即立即调整轧盖机，不合格产品全部销毁。 （轧盖不合格就要销毁产品，对于贵重药物压力超大，但是非最终灭菌产品，只好如此，个人私下里偷偷地认为，重新轧盖，风险也不是很大，拆了盖子，消一下毒，再轧盖) 6.2.2为保证灯检质量，生产前匹配轧盖机与灯检机的速度，使产品能逐瓶进行外观检查，将有缺陷的产品剔除。 （粉针灯检，需要瓶子全程滚动，但是也不能保证100%发现异物，尽可能努力吧） 6.2.3对外观检查操作人员进行培训考核。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟，并定时更换操作人员。灯检工定期接受视力检查，确保检查人员的辨认能力的有效性。 （这个浅显，但是灯检工休息，轮流灯检，他们也太轻松了吧，要满负荷劳动，否则除掉中间休息时间，哈哈，相互换换岗位调整一下还好，否则老板会不满意） 6.2.4生产前要对贴签、小盒和中盒打印内容进行确认，并有专人复核，生产过程中进行不定时抽查，发现不合格立即停机，重新调整直至合格为止。 （中间过程在线监测纸盒说明书等缺陷，自动剔废） 6.2.5加强包装过程的管理，在同一间包装间及同一时间内只允许包装同一生产批号的产品。 （同一包装间，如果有“有效”的硬隔离措施，应该可以同时包装不同生产批号的产品） 6.2.6贴签或包装过程中，注意外包材的损耗，使每一包材的损耗都有据可查，外包材的领用要双人进行，要求一人领用一人复核。 （物料平衡计算） ________________________全文完____________________________________________________________ 感谢关注！
| 
[复制链接]
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 增值电信业务经营许可证编号：京B2-20243455 互联网药品信息服务资格证书编号：(京)-非经营性-2024-0033
发表于 2012-5-1 12:49:43
置顶卡
变色卡
楼主
