大家都来搭房子：根据10年版GMP应修订或增加的文件？

杨曙光

还没有头绪哟，等各位老师整理出来了看看

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实验室OOS调查，纯化水的监控警戒限度和纠偏限度

怀谷

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实验室OOS调查程序

实验室OOS调查程序
0.　目的
本SOP规范了调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法。
1.　范围
1.1　本范围适用于以下相关内容
A.　任何时候发生的超出质量标准的情况
B.　原料、成品检测中发生的OOS情况，这些检测包括成品、原料的放行，稳定性考察，工艺验证，产品投诉复查等
C.　包括任何化学或物理性质的检查
1.2　本规程不适用于以下情况,但推荐按OOS情况记录，不采用随后的调查流程。
研发过程中的加速实验或破坏性实验，在这种情况下OOS是可预期和接受的。
不适用于生产中的中间过程控制检验.
2.　职责
2.1 每个部门都有责任参与OOS情况的调查，质量保证部负责批准实验室OOS的检查调查过程及结果。
2.2 分析员的责任：分析员必须关注任何潜在的可能引起OOS情况的问题；分析员必须确保所用的仪器已被正确的校验并符合实验要求；分析员应确保所有系统适用性要求能满足；分析员应尽可能保存原始样品直到分析结果被认为可以接受；一旦发生OOS检验结果应及时填写“OOS登记表”，并汇报主管经理，同时汇同主管经理进行调查。
2.3 相应主管责任：负责制定实验室检验过程调查的行动计划，完成检验调查表的相关部分。   
2.4 采购人员及其它相关部门责任：负责扩展性调查
3. 术语
3.1 OOS结果：即超规格结果（OOS：Out-Of-Specification），是指在检验中产生的不     符合现行质量标准中规格要求的结果。
3.2 原始样品：首次取样的用于实验室检验的样品。它包括原始的测试溶液或初级制备物 。
3.3 原始测定值：未形成检验结果之前，按照规定的检验方法得到的被检样品最初的所有检验数据。
3.4 实验室误差：分析过程中一步或多步不正确的操作造成的误差以及明显的实验室问题造成的，如仪器故障。
3.5 过程误差：生产过程中不正确的行为或操作造成的误差，以及生产设备的故障或由于进行设备、工艺等变更造成的过程误差。
3.6 “超限趋势”结果：检验结果依然符合质量标准，但与前期大量实验结果相比较或在稳定性早期考察时间点都呈现出有超出限度的趋势。
4. 调查步骤及评估
4.1 调查的目的：一旦发生OOS结果，相关人员应按规定程序展开调查，调查目的是确认OOS发生的原因。调查应当是全面的、及时的、不带任何偏见并被完整记录，书面调查报告应包括调查结果及改进措施。实验室调查的目的是为了证实或否定原始的OOS实验结果，对于4.2项的调查应在原始实验结果产生的24小时内完成。在某些情况下OOS结果是可以预期和接受的，如加速实验或破坏性实验，这时并不需要进行调查重新检验，但应进行记录和说明。
实验员在确认分析结果符合质量标准之前不得丢弃样品原液和标准液，一旦发生不在预期范围的实验结果并且没有明显的解释时，实验员应保留样品原液和标准液的同时填写“OOS登记表”并通知主管，针对分析结果准确性的评估应立即开展起来。调查人员应包括相关的实验员及相关主管，如有必要相关的专业人员亦加入调查。
4.2 实验室调查：如果在OOS发生之前已发现有明显的操作失误，如样品溅出或转移稀释错误，实验员应立即在检验记录中记录所发生的情况，并由主管批准后，申请新的原始检验记录填写复检结果，两份检验记录均应附在检验批记录中，此种情况不认为是OOS发生。如果实验中发现系统适用性实验或标准进样精确度实验以及其它有限度要求的参数失败的情况，实验员停止使用此方法同时向主管汇报并保留所有原始数据，主管根据情况进行调查。
实验室主管在收到“OOS登记表”后立即展开调查并应填写“OOS检验结果调查表”，一般可以按以下步骤调查：

A、使用的方法来源
B、使用的检验方法是否验证并被批准。
C、与实验员讨论分析方法，确保实验员了解并正确执行分析方法。
D、检查所有原始数据，包括计算、色谱图、光谱图，确认是否有反常现象。
E、检查实验操作步骤，包括样品的称重、制备、转移、测试的各个环节。
F、确认仪器的性能及保证处于校验合格期内。
G、检查使用的对照品、试剂是否符合方法的要求并在有效期内。
H、与取样人员和放行人员进行讨论，取样工具、样品袋是否有问题，取样是否有污染的可能性，分析物料均匀性及取样是否有代表性。
I、记录所有调查和评估结果，并及时提供调查报告给QA。
在实验室调查中对保留的样品原液的检查对加快调查的进程有非常大的作用，所以该检查可作为实验室调查的一部分。调查中每一过程被完整记录非常重要。实验室主管不仅对每个实验结果进行确认，而且应评估OOS检验结果对整个质量保证环节的影响。频繁的错误可能是实验室缺乏良好管理的表现。
如果确认是实验室误差导致OOS结果，误差原因应被清楚的表明。再测试的样品数应与原测试要求一致，并用再测试结果代替原结果，同时调查也应扩大到其它采用类似条件进行检验的其它产品。纠偏措施应及时开展以保证潜在的同样的错误不再发生，纠偏措施应被完整记录。
4.3 实验室调查结果的评估 ：OOS调查中，可以采取以下几种方法，包括再测试、再取样测试、平均化和偏离度测试。
4.3.1再测试：如果在以上实验室调查过程中，没有发现实验室误差和取样偏差，可以进行再测试。
再测试的样品应当是产生OOS结果的原物质。如果是液体，包括原物质的浓溶液或从浓溶液得到的稀释液；如果是固体，可以是原物质均匀混合后的另一份称重的样品。再测 次数至少为5次。再测试由另外的分析人员进行。如果再测试结果明确表明OOS是实验室误差造成的，那么再测试结果可以被接受。原测试结果应被保留，并有一份报告对误差的原因做出解释，这些资料应一同保存在检验批记录中。
    在再测试的同时，可以对一个已有明确质量确认的参照样品进行对比测试，此测试可以用来验证所用试剂或测试系统是否存在问题。
4.3.2再取样测试：再取样测试是指在同一批号的产品中重新取样检测。再取样测试必须是在证据证明原取样没有代表性或送检样品已用完的情况下进行，如原物质或原溶液配制错误，不能代表本批产品。再取样方法必须原取样方法一致，除非调查显示原取样方法有误，那么要建立一个正确的新的取样方法，并需要验证和记录。如果是取样错误，那么还应考虑错误的取样方法是否对其它按同样取样方式取样的样品产生影响。再取样测试一般平行测定六份。如果再取样测试的确表明OOS是实验室误差或取样误差造成，那么再取样测试结果可以被接受。原测试结果被保留，并有一份报告对误差的原因作出解释，这些资料都应保存在检验批记录中。
4.3.3平均化：平均测试结果是一种有效的方法，但必须根据样品情况及平均的目的来使用。如果样品被证明是均匀的，使用平均值可以显示更准确的结果。盲目平均可能造成单个测试结果的差异性被掩盖，因此，除非特定的方法要求或有充分的调查证明，所有单个测试结果都应被汇报。平均会减弱样品不同部分的差异性。 在要求测定样品内部差异性的实验中，单个测定结果应被汇报。
4.3.4偏离度测试： 在一个有效的方法获得的一系列数据中可能会有一个值明显的不同，这个值被认为统计上的偏离。这个偏离可能是规定的测试方法偏差或样品间的差异造成的。偏离度测试是利用统计学方法对偏离数据进行判断。
验证过的化学测试的可变性相对较小，如果同时认为样品是均匀的话，那么偏离测试只是对测试和再测试的数据进行统计分析，它不能对偏离产生的原因进行判断因此也不能据此判定数据的无效。偏离度实验只能和其它数据一起作为评价的一部分。
4.4 扩展性调查：如果实验室调查并不能证明是实验室误差造成OOS的结果而且测试数据是正确的，那么应该进行一个大规模扩展性的OOS产生根源的调查。调查的目的是发现OOS结果的根源。结果的偏差可能意味着生产，取样中或未能发现的实验室偏差的问题。
调查应由QA负责批准并有相关人员的参与，包括生产部、研发部、采购部、工程安全部等。所有可能的潜在的问题和相关的记录、文件都应被全面的调查来寻找OOS产生的原因。调查应在20个工作日内完成，超过此期限应有明确的解释和记录。
扩展性调查应当是及时、全面，并被完整的记录，一般应包括以下方面：
A.展开调查的原因。
B.生产过程中可能导致问题发生的环节。
C.批记录的完整复查，包括配方、生产方法、设备、中控检验结果到原材料、内包装材料等。
D.对以前的生产批记录进行回顾，看是否有同样问题产生过。
E.环境监控结果。
F.原料的储存与供应商的调查。
G.纠正措施。
回顾性包括对其它产品或其它批号同类产品影响性分析，它还包括对正在调查的该批物料之后所生产的物料的纠正措施、包括相关人员的意见、签名，任何已经被调查的物料的再使用情况.
在完成对结果进行评估、对批质量进行判定以及作出放行的决定后，调查可以下结论了。如果该批被判定不合格，需要进一步调查并纠偏。
4.5 调查的结论：OOS结果并不意味着不合格，而是应认真调查，将各种调查结果汇总后作出放行或报废的决定。
4.5.1如果OOS结果被确认为生产中操作错误或工艺问题（即过程误差）所致，那么必须同时考虑到是否有可能影响其它批号的产品，调查应考虑并决定包括技术培训，工艺再验证在内的纠正措施，任何与工艺相关的纠正措施必须考虑变更控制程序，并由相关部门批准。如果证实OOS为工艺错误或生产中操作错误，只有在考虑了所有关键因素，并证明该偏差可以忽略的情况下，才可以做出合格放行的决定。
如果OOS调查未能找出问题的原因，OOS的结果应被保留在记录中并全面考虑该批产品的处理措施。
超出质量标准的产品均按不合格处理
4.6 OOS检验结果登记表和调查表的填写：附录一和附录二分别是“OOS登记表”和“OOS检验结果调查表”，相关的实验员与实验室主管负责按规定程序执行并真实准确的填写本表，QA&QC负责人或相应的授权人负责批准，所有的表格应编号并随检验批记录一同保留。
4.7 稳定性考察中的OOS处理 ：对于在新产品开发或稳定性测试中（包括长期、加速或破坏性）出现的OOS的情况，首先应对其情况进行记录。对第一次发生在稳定性实验中的OOS应展开调查。如果结果是可预期的或可接受的，在随后时间点出现的OOS情况可以缩小调查范围。
4.8 超限趋势结果的处理：对于有超限度趋势的检验结果应进行记录并进行实验室评估，核查是否由实验室误差造成。如果确认是实验室误差造成的话，可以进行再测试，所有的评估和影响性分析都应记录在检验批记录上。超限趋势可以通过年度产品评价进行回顾。
5. 形成的记录
                         OOS检验结果登记表
                         OOS检验结果调查表
                         OOS调查处理流程表

怀谷

质量目标的定义是：“在质量方面所追求的目的”。从质量管理学的理论来说，质量目标的理论依据是行为科学和系统理论。质量目标就是以行为科学中的“激励理论”为基础而产生的，但它又借助系统理论向前发展。按照系统论的观点，一个企业是一个目的性系统，它又包括若干个带有目的性的子系统，子系统又包括若干个带有目的性的子子系统，子子孙孙系统无穷尽也。以系统论思想作为指导，从实现企业总的质量目标为出发，去协调企业各个部门乃至每个人的活动，这就是质量目标的核心思想。

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怀谷 发表于 2011-10-11 11:57
质量目标的定义是：“在质量方面所追求的目的”。从质量管理学的理论来说，质量目标的理论依据是行为科学和 ...

呵呵  说的不错

hefeng

先说一下，  质量保证部包括的文件：

SMP-机构与人员        质量管理部职责管理规程

SMP-验证管理        验证管理规程
                                设备、设施确认/验证管理规程
                工艺验证管理规程
                                分析方法验证管理规程

SMP-文件管理        文件管理规程
                                文件格式管理规程
                                图纸文件管理规程

SMP-质量管理        产品质量风险管理规程
                                产品质量档案管理规程
                                年度产品质量回顾管理规程
                                质量自检管理规程
                                质量监控管理规程
                                变更控制管理规程
                                生产偏差及异常情况管理规程
                                超标数据（OOS）调查及处理管理规程
                                不合格品管理规程
                批号管理规程
                物料、中间产品、成品放行管理规程
                                外来人员进入限制区域管理规程
                                记录管理规程
                                 返工和再加工管理规程
                                 洁净生产区人员行为规范管理规程
                                非洁净生产区人员行为规范管理规程

SMP-物料管理        生产用物料管理规程
                                供应商审计管理规程
                                物料编号管理规程
                药品标签、类标签包装材料管理规程
                物料请验管理规程

SMP-卫生管理        生产区卫生管理规程
                                消毒剂管理规程
                生产区工艺服管理规程

SMP-投诉与不良反应报告        药品不良反应监测及报告管理规程
                                                产品质量投诉管理规程

SMP-销售与收回        快速警报系统和产品召回管理规程
                                产品退（换）货管理规程
               

hefeng

质量控制部门的文件：

SMP-质量控制
        化验室清洁卫生管理规程
        质量控制部实验室现场管理规程
        质检区洁净室管理规程
        化验室仪器设备管理规程
        质量控制部职责管理规程
        菌种管理规程
        留样观察管理规程
        取样管理规程
        试剂管理规程
        标准品管理规程
        质量检验管理规程
        培养基管理规程
        工艺用水监测管理规程
        压缩空气监测管理规程
        洁净室（区）环境监控管理规程
        滴定液管理规程
        温度监测管理规程
        产品稳定性考察试验管理规程
        实验室事故应急预案
        实验室样品管理规程
        质量控制部电子版检验数据管理规程

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hefeng 发表于 2011-10-11 16:08
先说一下，  质量保证部包括的文件：

SMP-机构与人员        质量管理部职责管理规程

什么意思？  偶没看明白

hefeng

生产部门的文件：

SMP-生产管理       
                生产管理规程
        物料使用管理规程
        消耗定额管理规程
        中间产品管理规程
        生产区环境清洁、消毒管理规程
        批生产包装记录填写、审核管理规程
        洁净区物料进入管理规程
        工艺统计管理规程
        安全生产管理规程
        防止交叉污染管理规程
        物料平衡管理规程
        产品处方计算管理规程
        外包材进入管理规程
        成品待验与入库管理规程
                洁净服清洗消毒与发放管理规程
                洁净区洁具管理规程
                人员进入洁净区更衣管理规程
                生产废弃物管理规程

hefeng

人力资源部的文件：

SMP-人员与机构            公司组织结构图管理规程
                                  各部门的职责管理规程
                                  员工健康档案管理规程
                                  员工培训管理规程
                                  员工违反SMP及SOP处罚管理规程

hefeng

供销部门与工程部门的文件，等总结好了再发给大家哈。

hefeng

补充一下，QC缺少一个：取样间使用管理规程
继续，仓储部门的管理文件：

SMP-仓库管理                      
                供应商动态管理规程
        物料收货控制管理规程
        物料发放管理规程
        物料退料管理规程
        物料储存、保管、搬运、码放管理规程
        仓储物料盘点管理规程
        仓库5S规范管理规程
        仓库分区管理规程
        仓库钥匙管理规程
        标签库管理规程
        成品库管理规程
        危险品仓库管理规程
        阴凉库管理规程
        产成品发货、运输及资料寄送管理规程

hefeng

工程部门的管理文件：

SMP-设备管理
        公司设备体系管理规程
        设备档案管理规程
        固定资产管理规程
        厂房设施巡查维护管理规程
        备品配件管理规程
        设备维护保养管理规程
        设备维修工具管理规程
        低值易耗设备管理规程
        设备及管路标识管理规程
        设备事故管理规程
        动力机房运行管理规程
        电气专业安全生产管理规程
        机修安全生产管理规程
        特种设备安全生产管理规程
        特种设备事故应急救援预案
        动力系统停产期间运行操作规程
        动力机房卫生清洁管理规程
        锅炉房使用管理规程

hefeng

随便搭了几块砖，希望大家一起补充啊！

小彤

这个帖子不错，顶一个

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hefeng 发表于 2011-10-13 14:21
随便搭了几块砖，希望大家一起补充啊！

以上 都是需要修改的文件？？？或者说是修改后的文件目录？

hefeng

我们是新建药厂，这些文件目录也是新建的。只是管理文件，具体操作的还没有开始呢。

qyhmj

每一章、节都有新增的内容，凡是新增的都要增加文件，要仔细梳理哦，工作量还不小啊

了了.

tpl066 发表于 2011-10-10 15:40
弱弱的问一下：之前实验室不验证吗？

是分析方法确认。