关于官方对照品有效期的梳理

魏巍1983

关于官方对照品有效期的梳理


引子：


关于官方对照品有效期，在日常的GMP咨询过程中，总有很多药厂的技术人员搞不清楚，有人说，应按照瓶签的有效期和自己规定的开瓶后有效期以及日常观察的结果来定；有人说，应按照自己规定的开瓶次数、开瓶后使用的次数，剩余量够不够单次称量等综合判定；还有说应使用新批号的官方对照品来验证。





一、我们先来看看国内相关法规、规范、中国药典中的定义


1、国家药品标准物质技术规范：


第三条  国家药品标准物质系指供药品质量标准中理化测试及生物方法试验用，具有确定特性，用以校准设备、评价测量方法或给供试药品定性或赋值的物质。


（一）理化检测用国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量测定、校准设备的对照品，按用途分为下列四类：


1.含量测定用化学对照品：系指具有确定的量值，用于测定药品中特定成分含量的标准物质。


2.鉴别或杂质检查用化学对照品：系指具有特定化学性质，用于鉴别或确定药品某些特定成分的标准物质。


3.对照药材/对照提取物：系指用于鉴别中药材或中成药中某一类成分或组分的对照物质。


4.校正仪器/系统适用性试验用对照品：系指具有特定化学性质用于校正检测仪器或供系统适用性实验用的标准物质。


编者按：分类还算比较清晰，尤其是对中药材相关对照品的描述。





（二）生物检测用国家药品标准物质系指用于生物制品效价、活性、含量测定或其特性鉴别、检查的生物标准品或生物参考物质，可分为生物标准品和生物参考品。


1.生物标准品系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位(IU)或以单位(U)表示。


2.生物参考品系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物参考品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位(IU)表示。


编者按：这一类别我有点陌生，欢迎大家提供进一步的资料。





2、国家药品标准物质管理办法：


国家药品标准物质分为生物标准品、生物参考品、化学对照品、对照药材/对照提取物、医疗器械对照材料和标准品、体外诊断试剂标准品、药用辅料对照品及药包材对照物质等。





3、中国药典2015年版凡例（标准品与对照品）：


标准品与对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品系指用于生物检定或效价测定的标准物质，其特性量值一般按效价单位（或μg)计物质；对照品系指采用理化方法进行鉴别、检查或含量测定时所用的标准物质，其特性量值一般按纯度（％)计。


标准品与对照品的建立或变更批号，应与国际标准品或原批号标准品或对照品进行对比，并经过 协作标定。然后按照国家药品标准物质相应的工作程序进行技术审定，确认其质量能够满足既定用途后方可使用。
标准品与对照品均应附有使用说明书，一般应标明批号、特性量值、用途、使用方法、贮藏条件和装量等。
标准品与对照品均应按其标签或使用说明书所示的内容使用或贮藏。





4、中国药典2015年版四部附录：


“8061 对照品 对照药材 对照提取物”和“8062 标准品与对照品”中仅列出了具体标准物质的名称，并无具体指导原则的叙述。


编者按：在笔者看来，药厂和研发公司的实验室一般都将其简称为对照品，基本概念：【实验室仪器设备用标准物质（熔点仪校正、溶出仪性能确认等）、对照药材（中药材及饮片的薄层鉴别）、化学对照品（药用原辅料主成分、有关物质含量测定）、标准品（抗生素、效价检测）】


提问：是否觉得不妥？欢迎吐槽！





二、关于对照品使用有效期的规定


1、国家药品标准物质技术规范：


第二十条  国家药品标准物质应确定品种编号与批号，一种标准物质对应一个编号。当该标准物质停止生产或停止使用时，该编号不可用于其它标准物质，该标准物质恢复生产和使用时仍启用原编号。标准物质一次制备（同批原料、同批精制、同批标定）作为一个批号。


编者按：适用于制备与分销机构！





国家药品标准物质更换批号、停止使用及撤销的品种，应及时向社会公布。更换新批次后，根据品种监测情况，一般对上一批次设置3-6个月仍可使用的缓冲期。





编者按：这一条很关键啊，我们可以参考！


2、国家药品标准物质管理办法：


第十条  参照国际惯例，国家药品标准物质不规定有效期，但应在规定的储存和使用条件下，定期进行特性量值的稳定性核查。


编者按：不用企业做，有人管！





第十一条  国家药品标准物质更换批号、停止使用及撤销的品种，需经国家药品标准物质委员会批准后，标准物质管理处及时向社会公布。


编者按：好事儿啊！


3、国内官方的规定：


中检院的通知公告网址：http%3A//www.nifdc.org.cn/bzwz/CL0276/


例如：


停用通知（企业相关人员可以定期登录官网进行查询、登记，并用于对照品的停用和采购的判定），见下图：


图1





  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  











更换批号通知（可用于相关旧批次对照品的有效期的登记与新批号采购的判断），见下图：


图2










编者按：但是据我的了解和推测（经常上去查询各种对照品更新情况），停用通知和更换批号的信息更新的并不及时，具体原因不详，我也只能“呵呵”！


4、下面我们来看看国外药典（欧洲、美国、日本）和相关GMP法规、ICH、WHO等相关的说明：


（1）、EU-GMP


5.12. REFERENCE STANDARDS


1、It is the policy of the European
Pharmacopoeia to supply reference standards in adequate quantities for
immediate use after opening of the container.


欧洲药典提供的对照品应在开瓶后立即使用。





编者按：但未明确要求一次性使用完，但在实际检验过程中，系统适用性对照品装量都比较少，在具体品种的检验方法中大多数只够使用1次，而主成分含量对照品也只够配制平行的2份，可参考Diosmin地奥司明的EP项下的有关物质和主成份含量的HPLC方法描述（见下图3，仅代表的是EP8.3的内容）以及对应的EP官网查询结果（见图4和图5）：





图3










2、Use in other conditions is the
responsibility of the analyst. If an unopened container is stored in the
recommended conditions, it remains suitable for use as long as it is of the
current batch. Information on current batch numbers is provided in the
reference standards catalogue available from the European Directorate for the
Quality of Medicines & HealthCare (Council of Europe).


贮存在推荐的条件下未启封容器内（的对照品），其当前批号仍然适用。





编者按：感觉有些甩锅的意思啊！开瓶后的有效性和适用性只能自己评估了呗？不过结合对Diosmin主成份的CRS和system
suitability查询结果来看，人家根本就没给你多次称量的机会。





3、Storage
of solutions of reference standards is not recommended unless suitability has
been demonstrated by the user.


除非经过证明，否则不建议进行对照品溶液的储存（长时间）使用。


编者按：呵呵，就连使用储备液也被嫌弃了……





（2）、EP的查询网址：https%3A//crs.edqm.eu/


例如：


地奥司明EP化学标准品的查询结果，可根据结果中的“Print BVS”，打印“批处理有效性声明”。


https%3A//crs.edqm.eu/db/4DCGI/View=Y0000094、https%3A//crs.edqm.eu/db/4DCGI/www_BVS


（图4-1，是早期查询的结果，当时最新的批号是4，批号3已经给出有效期）










图4-2（查询于2017-09-25，图片显示截止到查询的这一刻，Batch number5是最新的批次）







图4-3（查询于2017-09-25，图片显示截止到查询的这一刻Batch number5的说明书）










图4-4（查询于2017-09-25，图片显示截止到查询的这一刻Batch number5的物料来源）







编者按：图4-1中current batch number 4是最新批号，batch 3的有效期到2014.08.31.





地奥司明系统适用性EP化学标准品的查询结果：


https%3A//crs.edqm.eu/db/4DCGI/View=Y0000095


图5（查询于早期，图片显示截止到查询的这一刻，Batch number2的相关信息）










编者按：一瓶就5mg，只够用来做一次SST试验，貌似用不起啊！





EP地奥司明系统适用性对照品HPLC图谱：


图6（查询于早期，图片显示截止到查询的这一刻，Batch number2的HPLC报告）










编者按：此图可用来作为单标和混标定位的参考。





（3）、USP的查询网址（http%3A//www.usp.org/reference-standards/find-reference-standard）：


例1，常见问题解答35（如何判定一批USP标准品是否有效或者在有效期内）


http%3A//www.usp.org/frequently-asked-questions/reference-standards#question
35





图7










编者按：请注意英文which is typically a year
from the date of depletion.意思是新批号出来后，旧批号还可以再用一年；另外，显示旧批号有效期显示为05╱14，指的是2014.05.31。


例2：储存和使用的说明


http%3A//www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/referenceStandards/05_qa_policy_statement_storage_and_use_of_usp_rs_2014.pdf


图8







编者按：只适用于美国药典相关的通论与各论项下的具体情况，用于非药典相关的目的时，需要自行确认其适用性；另外，开瓶后多次使用的过程中，需要严格按照瓶签规定和实验室相关要求进行储存，其适用性需要用户自己评估。





例3：有效期的政策声明


http%3A//www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/referenceStandards/usp-policy-statement-expiration-dating.pdf





图9







编者按：意思与FAQ35基本一致。


例4：USP地奥司明系统适用性对照品HPLC图谱：


图10










编者按：此图可用来作为单标和混标定位的参考。





（4）、USP 37〈11〉USP Reference Standards


It is the responsibility of the user to ascertain
that a particular supply of USP Reference Standard has official status either
as a “Current Lot” or as a “Previous Lot” within the valid use date.


使用者应确保正在使用的对照品是最新批号或者尚处于有效使用期内的上一个批号。





例1，乙酰半胱氨酸USP化学标准品的查询结果：


https%3A//store.usp.org/OA_HTML/ibeCCtpItmDspRte.jsp?item=18361


图11










编者按：注意Current
Lot和Previous
Lot的区别，另外，不得不说，这个装量比欧洲的大气多了，USP具体品种中大部分项下也没有要求SST和含量的对照品称样量，只对浓度进行了要求，因此，只要我们的分析天平精度足够（十万分之一或百万份之一），同时保管措施得当，一瓶来自美利坚的对照品就可以多次开瓶使用，以下举例均可以佐证：


例2，地奥司明系统适用性USP化学标准品的查询结果：


https%3A//store.usp.org/OA_HTML/ibeCCtpItmDspRte.jsp?item=49069


图12










例3，地奥司明USP化学标准品的查询结果：


https%3A//store.usp.org/OA_HTML/ibeCCtpItmDspRte.jsp?sitex=10020%3A22372%3AUS&item=49067


图13










（5）、但是，让人很不爽的是，最近USP的官网上对照品查询版面进行了更新：


图14










编者按：因此，以上USP相关内容和评论还需要根据最新的网站信息进行核对；





例1，常见问题解答11（如何判定一批USP标准品是否有效或者在有效期内）


http%3A//www.usp.org/frequently-asked-questions/reference-standards


图15










编者按：“At this time a
valid use date is assigned, which is typically 3-12 months from the date of
depletion.”可以看出来，关于旧批号的有效期的说法从1年变成了3-12个月！！！这个信息非常重要，给人的感觉是USP对此规定的更加灵活了，是否意味着新批号的供货比之前更快了？





例2，最新的地奥司明USP化学标准品的查询结果如下：


https%3A//store.usp.org/OA_HTML/ibeCCtpItmDspRte.jsp?sitex=10020%3A22372%3AUS&item=49067


图16










例3，最新的地奥司明系统适用性USP化学标准品的查询结果如下：


https%3A//store.usp.org/OA_HTML/ibeCCtpItmDspRte.jsp?sitex=10020%3A22372%3AUS&item=49069


图17










（6）、日本药典


JP 16 9.01 Reference
Standards
Reference Standards are the reference substances prepared to a
specified quality necessary with regard to their intended use as prescribed in
monographs of the Pharmacopoeia. The Japanese Pharmacopoeia Reference Standards
are as follows:
(1) The reference standards which are prepared by those who have been
registered to prepare them by the Minister of Health, Labour and Welfare,
according to the Ministerial ordinance established by the Minister separately.


(2) The reference standards which are prepared by National Institute
of Infectious Diseases.





编者按：没看出啥新意，欢迎提供资料给我，谢谢！





（7）、世界卫生组织（WHO_TRS_943-Annex3）


General guidelines for the establishment, maintenance and
distribution of chemical reference substances


A.6.6 Period of use
Chemical reference substances do not carry an “expiry date” in
the conventional sense. To avoid the unnecessary discarding of satisfactory substances,
a mechanism for general control of the batch of a chemical reference substance
may be used by the issuing body.If the issuing body applies stability
considerations and a monitoring procedure to its collection based on its
experience, this should be a guarantee to the user of the acceptability of the
chemical reference substance for its intended use.



Whenever a batch of primary reference standards needs to be
replaced, the issuing body should, wherever practical, allow for a transition
period. If, exceptionally, it is considered necessary to specify an expiry or
re-test date, this should be stated on the label and/or in a document
accompanying the chemical reference substances. Adequate shipping records
should be kept to enable contact to be made with the purchaser of a batch for
recall or other notification.





编者按：以上两段描述是对对照品的制备与发行者的约束，下面说的是用户使用期间的注意事项。



The storage and maintenance of unopened containers of the chemical reference
substance in accordance with the information provided are integral to its
suitability for use. To avoid potential doubts concerning the integrity of
opened containers, it is suggested that potential users obtain only the quantities
of substances necessary to meet their short-term needs and to obtain fresh
stocks (held under controlled and known conditions) when required.


Long-term storage of substances in opened containers should be avoided.
Similarly, efforts should be made to avoid possible degradation, contamination
and/or introduction of moisture during the repeated use of portions of a
substance from the same container.





三、总结


根据以上资料的罗列与分析，可以看出，欧美官方都对旧批号和现行批号的对照品给出了明确的有效期规定和使用原则，希望我国有关部门早日也能给民间带来这样的好消息。


也希望以上的资料梳理能带给大家一些帮助，欢迎指正与交流。


本文编写过程得到了金振筠老师的关心与帮助，他为我提供了十分珍贵的信息，在此向他表示十分的感谢和敬意！


我的联系方式：QQ：625249885   微信：15801388577

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