计算机化系统检查缺陷和整改

恨我不成钢

近几年随着智能化、信息化在制药行业的广泛使用和快速普及，世界各国药监当局对数据造假的零容忍，以欧美规范市场为主导的各国药监机构组织纷纷出台了数据完整性和计算机化系统的相关规范。中国CFDA也紧跟世界步伐，于2015年实施了GMP附录《计算机化系统》，又分别于2016年10月、2017年8月、2018年1月三次修订发出了《药品数据管理规范（征求意见稿）》，可见国家药监总局接轨国际规范和整顿药品行业的坚定决心。而计算机化系统是保证数据完整性非常重要的组成部分，真实数据又是一切科学的基础，不管是纸质还是电子的，都应当遵守A（可归属及追溯）L（清晰）C（同步）O（原始）A（准确）+C（完整）C（一致）E（持久）A（易得）的原则。我下面就中外计算机化系统法规、汇总检查缺陷和部分缺陷整改进行介绍，最后有一些困惑问题提出和大家共同讨论交流：

1、计算机化系统涉及法规指南

2、中外计算机化系统检查缺陷

3、部分缺陷整改的CAPA

4、问题讨论

一、计算机化系统涉及法规指南

1、中国GMP《计算机化系统》附录

CFDA于2015年5月26日颁发，并于当年12月1日实施，全文共六章24条。本附录规定了计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能；需要实施全生命周期的计算机化系统管理，应当考虑患者安全、数据完整性和产品质量；明确用户和IT人员职责；应保持计算机化系统在其生命周期中的持续验证状态；系统管理应当包括配置、测试、人员权限、电子签名、数据复核、变更、电子数据备份、恢复、故障处理的偏差和CAPA、回顾；最后的术语，包括电子签名、电子数据、基础架构、计算机化系统生命周期、数据审计跟踪、数据完整性、应用程序。

2、欧盟GMP《计算机化系统》附录11

EU于2011年6月30日实施该附录，全文共五章17条。中国计算机化系统和欧盟很相似，但明显欧盟一些要求比中国的内容更全面，而且当时英国药政当局是有要求计算机化系统验证均于2017年底要全部达到附录要求。EU附录中的“原则”一章有要求，计算机系统代替手工操作，应该降低对产品质量、工艺过程控制和质量保证的影响；不应该有增加在此过程的整体风险。人员明确流程所有人，系统所有人，质量受权人和IT之间要密切合作。明确了系统供应商、服务商的协议要求。计算机系统运行阶段包括了数据、准确性检查、数据贮存、打印输出、审计追踪、变更控制与配置管理、定期评价、安全性、突发事件管理、电子签名、批放行、业务连续性、归档的相关内容。最后的术语，包括应用、预订的/定制的计算机化系统、商业化软件、信息技术基础结构、生命周期、流程所有人、系统所有人、第三方。

3、FDA联邦法规21章第11款电子记录；电子签名（21CFR Part 11）

1997年3月，FDA签署了21CFR的第11部分，给出了在某些情形下FDA可接受的电子记录、电子签名和在等同于纸质记录的电子记录上执行书面签名以及纸面上执行的书面签名的标准。这些规定适用于所有的FDA程序范围，意在允许广泛使用电子技术，与FDA保护公众健康的责任是一致的。全文分为分章A-一般规定、分章B-电子记录、分章C-电子签名三个部分。FDA以此标准认可电子记录、电子签名、关联到电子记录上的手签名是可信的、可靠的，和纸质签名具有同等法律效应。FDA认可以验证后的电子签名与完整的手写签名、缩写、FDA所要求的一般签名具有相同法律效应。术语包括法令、机构（FDA）、生物测定学（验证个人身份）、封闭系统（受限）、数字签名（密码）、电子记录、电子签名、手签名、开放系统（相对不限制）。

对于是否联网，又分为封闭系统和开放系统。封闭系统要通过验证保证系统的准确性、可靠性，记录要保证真实性、完整性、保密性（必要时）。开放系统在创建、修改、维护、传送电子记录时同样要和封闭系统一样遵循控制程序，必要时使用文档加密系统、合适的数字签名技术进行保证。

关于审计追踪，需要记录操作者登录和操作（包括电子记录的创建、修改或删除）的日期和具体时间，该审计追踪应该是安全的、计算机自动生成的、自带时间标志的。审计追踪生成的新记录不能覆盖之前的记录信息，如有必要应有程序规定并严格执行。审计追踪记录应该与其所归属记录的保存期限是一致的，当FDA需要检查和拷贝时是可用的，涉及到数据的完整性、可读性和可追溯性。

关于签名有效性，签署的电子记录与签名关联时，至少显示包括如下信息：签名人的完整名字，签名的日期和时间，签名代表的含义（如人员是进行操作、审核、复核、批准或其它行为）。这同样适用于任何一种人可读形式的电子记录，如电子显示、电子打印输出。

关于电子签名，对于用户使用电子签名之前或首次使用前，应该

向FDA提交一份书面证明，说明其电子系统符合FDA要求，其电子签名与传统纸质手签名具有同等法律效应，需要得到FDA认可才可投入使用并在检查时全部呈现。电子签名时有两个基本条件均要同时具备，一是怎么证明是你本人操作的电子签名，如上面提到的生物测定学，按现在技术可以理解为刷脸、刷指纹等生物识别法，二是使用全部的电子签名验证组分，既名字、日期、时间、含义包括修改理由等都是齐全的。另外，要防止他人违法使用你的电子签名或两人串通使用。

4、ICH Q7对计算机化系统的要求

2000年11月，颁布的ICH Q7（原料药生产的GMP指南）中有规定，与 GMP 相关的计算机化系统应当验证，验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丢失（如系统关闭而数据未捕获）的控制。任何数据的变更、上一次输入、谁作的变更和什么时候变更都应当有记录。应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。手工输入关键性数据时，应当另外检查输入的准确性。这可由第二位操作人员或系统本身来进行。如果计算机的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。

二、中外计算机化系统检查缺陷

1、生命周期管理

关于计算机化系统，是指建立、修改、维护、归档、检索、传送数字信息的计算机硬件、软件和相关文件的集合。现行计算机化系统采用ISPE的GAMP 5进行分类管理，从1类标准化一直到5类的定制化设置，验证标准逐步严格。

关于计算机化系统生命周期，中国和欧盟定义基本一致，均指计算机化系统从提出用户需求到终止使用的过程，包括设计、设定标准、编程、测试、安装、运行、维护等阶段。查到的额外检查缺陷如下：

1.1用于投诉调查的电子数据被删除：例如，2012年-2014年期间，企业共收到11个根据客户确认检验发现HPLC检测不合格（例如，杂质）导致的客户投诉。对于这11个投诉中退货的4个，我们要求审核其原始批放行以及退货分析的审计追踪。但是因为没有归档电子元数据，用来支持这4个投诉记录而进行的分析的审计追踪已被删除，数据可靠性无法确认。这条缺陷，警示投诉是关联到患者安全、数据完整性和产品是否有质量问题，企业一定要重视调查分析、保存计算机化系统数据，形成自证的证据链。

1.2严重缺陷和有问题的数据管理行为：使用软件管理员的权限，修改计算机设备、仪器的时间/日期设置；修改检验积分参数，以获得合格的或期望的结果；中止正在进行的样品检验分析；覆盖、删除包括原始结果的原始数据文件等行业，都是不可接受的严重缺陷。

2、基础架构

企业应搭建计算机化系统（硬件、软件和人）的基础架构，并需要确认。所谓基础架构，个人要理解至少要包括系统框架（可能还包括集团、不同国家企业及二级企业或分厂等多种组成）和人在计算机管理中的组织框架，有些复杂系统要考虑系统间对接端口的功能确认、互相识别和信息传递的顺畅，如检验LIMS、生产MES、仓库WMS和统一平台ERP等业务对接。目前这方面没有查到相关的检查缺陷，但这是一个企业计算化系统管理的基础，不理顺基础架构是管不好计算机化系统。

3、风险管理及验证（CSV）

国GMP附录《计算机化系统》有规定，风险管理应当贯穿计算机化系统的生命周期全过程。作为质量风险管理的一部分，应当根据书面的风险评估结果确定验证和数据完整性控制的程度。计算机化系统（每个与GXP相关的所有工作流程）需要验证并有相应规程。在系统安装前期，需要对系统进行测试其预期用途；对于程序端口对接，也需说明系统如何与其他程序对接，并经确认不会导致错误和对数据完整性的影响。关于计算机化系统验证有查到如下2个缺陷：

3.1验证差异：检查发现，HPLC打印的色谱图与运行确认（OQ）方案有差异，差异包括进样顺序和相对标准偏差RSD的计算值。这条缺陷在一致性和真实性上出了重大问题，存在造假嫌疑。

3.2验证原始数据缺失：缺少HPLC检测的电子原始数据、方法学验证中记录称重与计算方法的原始数据；SZA620型热风循环干燥机再验证报告[PQP-0712(002-003)]所附原始记录中，悬浮粒子测定数据非原始打印数据（为手工抄写）。这应该是验证时离线测试，验证原始数据缺失，是执行GMP的大忌。

亮丽一馨

学习了，感谢分享

老道

数据管理系列，赞！

syhorchid

计算机化系统生命周期，是指计算机化系统从提出用户需求到终止使用的过程。

唐延进

很好的分享