肺部沉积与体外渗透对预测布地奈德吸入剂血浆药物浓度的影响

pharmogo小蘑菇

导读：
[size=10.5000pt]本文通过P[size=10.5000pt]BPK模型预测吸入产品的体内[size=10.5000pt]P[size=10.5000pt]K[size=10.5000pt]。原文作者采用Gastro[size=10.5000pt]Plus软件中內建的特殊给药模块[size=10.5000pt]A[size=10.5000pt]DRM[size=10.5000pt]，建立[size=10.5000pt]了布地奈德的肺部吸收模型[size=10.5000pt]；并分析不同来源的肺沉积率和渗透性数据对预测布地奈德吸入剂系统P[size=10.5000pt]K的影响[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]证实了[size=10.5000pt]计算机[size=10.5000pt]模拟可作为支持吸入类药品研发的有力工具[size=10.5000pt]。
参考文献
[size=10.5000pt]E[size=10.5000pt]ff[size=10.5000pt]ect of the pulmonary deposition and in vitro permeability on the[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]prediction of plasma levels of inhaled budesonide formulation[size=10.5000pt].[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]International Journal of Pharmaceutics 532 (2017) 337–344.    [size=10.5000pt] IF: 3.862
作者
[size=10.5000pt]Sharareh Salar-Behzadi[size=10.5000pt]a[size=10.5000pt], Shengqian Wu[size=10.5000pt]a[size=10.5000pt], Annalisa Mercuri[size=10.5000pt]a,1[size=10.5000pt], Claudia Meindl[size=10.5000pt]b[size=10.5000pt],
[size=10.5000pt]Sandra Stranzinger[size=10.5000pt]a[size=10.5000pt], Eleonore Fröhlich[size=10.5000pt]a,b,[size=10.5000pt]⁎
[size=10.5000pt]a[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]奥地利格拉茨制药工程研究中心
[size=10.5000pt]b 奥地利格拉茨医科大学医学研究中心
案例摘要：
[size=10.5000pt]吸入类药品的开发日益[size=10.5000pt]受到[size=10.5000pt]制药企业的重视[size=10.5000pt]，制药行业[size=10.5000pt]需要更先进的方法来评估吸入制剂的生物利用度和安全性等[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]比如计算机模拟工具[size=10.5000pt]。原文作者[size=10.5000pt]以布地奈德为模型药物[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]采用试验测定的渗透数据以及[size=10.5000pt]肺[size=10.5000pt]沉积数据[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]评估了模拟软件[size=10.5000pt]Gastro[size=10.5000pt]Plus在[size=10.5000pt]预测[size=10.5000pt]吸入制剂体内[size=10.5000pt]P[size=10.5000pt]K的[size=10.5000pt]可行性[size=10.5000pt]。
1. 研究背景
[size=10.5000pt]过去几十年，肺部靶向给药的产品的成功开发，极大地改善了许多肺部疾病的治疗，比如哮喘、慢性阻塞性肺病等。与口服给药相比，由于呼吸道细胞中代谢酶的表达较少，肺组织空气[size=10.5000pt]-血液屏障的渗透性高[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]不存在肝首过效应等[size=10.5000pt]，因此肺部给药所需剂量更低。肺部给药独特的优势，让学术界与制药企业都加大了对可吸入产品研发的投入。
[size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]为了快速地研发出安全的可吸入产品[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]节省动物试验研究的成本[size=10.5000pt]与[size=10.5000pt]时间[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]考虑到啮齿类动物吸收模型的局限性[size=10.5000pt]，F[size=10.5000pt]DA和[size=10.5000pt]E[size=10.5000pt]MA等法规部门[size=10.5000pt]都在[size=10.5000pt]鼓励制药企业使用计算机模拟工具来评估药物的药动学[size=10.5000pt]、[size=10.5000pt]药效学和毒理学等参数[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]从而[size=10.5000pt]确保[size=10.5000pt]安全有效的药品得到高质量的研发[size=10.5000pt]。
[size=10.5000pt]目前商业[size=10.5000pt]P[size=10.5000pt]BPK模拟软件主要用于预测口服给药制剂的体内行为[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]极少有软件能够准确预测吸入制剂的生物利用度[size=10.5000pt]。Gastro[size=10.5000pt]Plus软件中的特殊给药途径模型[size=10.5000pt]（A[size=10.5000pt]DRM[size=10.5000pt]）提供了预测吸入制剂，包括干粉吸入剂和气雾剂的肺部沉积以及系统吸收的功能。该模型中将呼吸道分成了5个房室，包括鼻腔（可选的房室）、外胸腔（E[size=10.5000pt]T[size=10.5000pt]）、胸腔、细支气管、肺泡上皮细胞。
[size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]本研究中采用布地奈德作为模型药物[size=10.5000pt]，它在肺部疾病治疗中具有重要意义（主要是哮喘和慢性阻塞性肺病）。布地奈德可供选择的制剂包括干粉吸入剂和定量压力气雾剂，其在体内的转运不受转运体介导，主要被细胞色素酶P[size=10.5000pt]450 3A代谢[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]但细支气管和肺泡细胞中并不显著表达该类酶[size=10.5000pt]。本研究的主要目的即是通过采用试验中测定的渗透率和沉积率数据，评估通过软件进行布地奈德干粉吸入剂血浆药物浓度预测的可能性，以及该模拟方法在吸入剂产品研发中作为一种有效工具的可行性。
2. 建模数据与处理
2.1 布地奈德吸入模型的常规建模数据
[size=10.5000pt]布地奈德主要理化参数均是通过A[size=10.5000pt]DMET Predictor进行预测得到的[size=10.5000pt]。M[size=10.5000pt]W=430.54[size=10.5000pt],[size=10.5000pt] logP=2.39[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]其他参数本文中未列举[size=10.5000pt]。其他用于计算布地奈德在肺组织粘液中溶出速率动力学的参数包括A[size=10.5000pt]PI在pH6.9[size=10.5000pt]（粘液的p[size=10.5000pt]H值[size=10.5000pt]）的溶解度、颗粒大小、颗粒形状、颗粒密度、水中扩散系数等。
2.2 肺部渗透性参数
[size=10.5000pt]布地奈德渗透的实验数据，是通过在不同条件下[size=10.5000pt]培养[size=10.5000pt]Calu-3细胞[size=10.5000pt]，其中在[size=10.5000pt]气液表面（A[size=10.5000pt]LE[size=10.5000pt]）培养的细胞用于模拟[size=10.5000pt]细支气管上皮细胞[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]浸没条件[size=10.5000pt]（S[size=10.5000pt]CE[size=10.5000pt]）[size=10.5000pt]培养的[size=10.5000pt]细胞用于模拟肺泡上皮细胞；然后测定布地奈德在两种细胞模型中的渗透数据。其中A[size=10.5000pt]LE条件测定的[size=10.5000pt]P[size=10.5000pt]app为[size=10.5000pt]1[size=10.5000pt].79E-05 cm/s[size=10.5000pt]，S[size=10.5000pt]CE条件测定的[size=10.5000pt]Papp为1[size=10.5000pt].32E[size=10.5000pt]-[size=10.5000pt]05 cm/s[size=10.5000pt]。肺部其他房室的渗透率根据测定的支气管或肺泡细胞的渗透参数计算得到。具体可见T[size=10.5000pt]able [size=10.5000pt]1。
[size=10.5000pt]T[size=10.5000pt]able [size=10.5000pt]1[size=10.5000pt] 肺部各房室的渗透参数[size=10.5000pt]（默认值与自定义值）
[size=10.5000pt]
[size=10.5000pt]模拟中采用了3组渗透参数，第一组为软件基于內建模型计算的默认值，其余两组为分别基于实验测定的支气管和肺泡细胞的渗透值计算的其余各房室的渗透。药物在肺部各房室默认的渗透率，是通过校正细胞层厚度的差异，根据肺泡渗透率计算得到的（肺泡渗透率是基于大鼠肺泡测定的1[size=10.5000pt]1种亲水性非电解质化合物[size=10.5000pt]渗透率，同时考虑颗粒的有效半径，建立了计算肺泡渗透率的理论模型）。
2.3 肺部沉积率参数
[size=10.5000pt]布地奈德在肺部沉积的实验值来源于文献（[size=10.5000pt]Borgström et al.,1994; Yang et al., 2014[size=10.5000pt]）。模拟中分别采用基于Gastro[size=10.5000pt]Plus软件內建模型计算的肺部沉积率以及自定义的文献中的沉积率数据[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]见[size=10.5000pt]F[size=10.5000pt]igure [size=10.5000pt]1，其中黑色为软件內建的模型计算的默认值，灰色为来源于文献的沉积率数据。Gastro[size=10.5000pt]Plus软件通过內建的沉积模型[size=10.5000pt](I[size=10.5000pt]CRP)[size=10.5000pt]，采用气体流量为6[size=10.5000pt]0L/min[size=10.5000pt]，A[size=10.5000pt]PI平均粒径为1.5[size=10.5000pt]μm，计算了布地奈德吸入剂在肺部各房室的沉积率作为默认值[size=10.5000pt]；文献中的实测沉积率数据是通过活体闪烁法测定得到。
[size=10.5000pt]
[size=10.5000pt]F[size=10.5000pt]igure [size=10.5000pt]1[size=10.5000pt] 布地奈德在肺部各房室的沉积率
[size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]通过比较发现，基于软件计算的默认值，布地奈德在胸腔和肺泡部位的沉积相对更多，而文献报道的数据布地奈德绝大部分沉积于外胸腔。此外，计算的默认值中呼出的布地奈德占3[size=10.5000pt]6.54[size=10.5000pt]%，[size=10.5000pt]而实测数据该部分仅有[size=10.5000pt]1[size=10.5000pt].7[size=10.5000pt]%。
[size=10.5000pt]分析原因认为[size=10.5000pt]Gastro[size=10.5000pt]Plus软件过高估计药物呼出的部分[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]是由于內建的模型未能考虑呼吸保持[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]即屏气对药物沉积的影响[size=10.5000pt]；[size=10.5000pt]此外[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]模型计算药物肺部沉积采用的是[size=10.5000pt]A[size=10.5000pt]PI的平均粒径[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]尤其是当采用较小的颗粒粒径时[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]同样也会过高估计药物在肺部外周室[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]即肺泡部位的沉积[size=10.5000pt]，以及呼出的部分。
2.4体内数据：
[size=10.5000pt]体内PK数据[size=10.5000pt]（I[size=10.5000pt]V及吸入制剂给药后的血药数据[size=10.5000pt]）均来自于文献。
[size=10.5000pt]
3. 模型结果与分析
3.1 布地奈德静脉预测结果
[size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]首先采用文献中布地奈德静脉注射给药后的数据拟合了[size=10.5000pt]2房室模型，主要P[size=10.5000pt]K参数[size=10.5000pt]，肾清除率为8[size=10.5000pt]0.4L/h, 分布体积为[size=10.5000pt]1[size=10.5000pt].79L/kg[size=10.5000pt],[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]K[size=10.5000pt]12[size=10.5000pt]=4.68h[size=10.5000pt]-1[size=10.5000pt], K[size=10.5000pt]21[size=10.5000pt]=1.68h[size=10.5000pt]-1[size=10.5000pt]。静脉注射的给药剂量为0[size=10.5000pt].5mg[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]给药人群平均年龄[size=10.5000pt]3[size=10.5000pt]9周岁[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]平均体重[size=10.5000pt]6[size=10.5000pt]8kg[size=10.5000pt]。静脉注射给药模型拟合的结果见Figure[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]3[size=10.5000pt], 其中数据点为文献实测的数据[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]连续的曲线为模拟的预测结果[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]预测的[size=10.5000pt]R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt]为[size=10.5000pt]0[size=10.5000pt].95[size=10.5000pt]，误差平方和S[size=10.5000pt]SE为[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt].1[size=10.5000pt]5，结果拟合较好。
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[size=10.5000pt]Figure 3 静脉注射给药[size=10.5000pt]0[size=10.5000pt].5mg模拟结果
[size=10.5000pt]
3.2 布地奈德吸入剂PK预测结果
[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]布地奈德吸入剂血浆药物浓度的预测[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]采用[size=10.5000pt]Table[size=10.5000pt] 2中列举的[size=10.5000pt]6种条件进行模拟。其中沉积率数据包含2组，一组为软件基于內建的模型计算的默认值，一组为来源文献的实测值；渗透性数据包含3组，一组为软件基于內建模型计算的默认值，另2组为分别基于实验测定的支气管和肺泡细胞的渗透值计算的其余各房室的渗透值。因此共形成6种组合数据作为模拟参数，并比较不同来源的肺部沉积率和渗透性参数预测结果的准确性。Table[size=10.5000pt] 2中[size=10.5000pt]，E[size=10.5000pt]T为外胸腔[size=10.5000pt]，T为胸腔，B为支气管，A为肺泡，Exh[size=10.5000pt].为[size=10.5000pt]呼出[size=10.5000pt]量[size=10.5000pt]，P.[size=10.5000pt]ab为肺部吸收量[size=10.5000pt]，T.[size=10.5000pt]ab为总吸收量[size=10.5000pt]。
[size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]采用自定义的肺沉积数据如[size=10.5000pt]Con[size=10.5000pt]dition 2预测的布地奈德肺部吸收和总吸收百分比分别为[size=10.5000pt]3[size=10.5000pt]9.6[size=10.5000pt]%[size=10.5000pt]和[size=10.5000pt]9[size=10.5000pt]7.9[size=10.5000pt]%。[size=10.5000pt]其中外胸腔中[size=10.5000pt]6[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt]%[size=10.5000pt]的药物沉积[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]很大部分是通过口服途径被胃肠道进行吸收[size=10.5000pt]。在进行布地奈德吸入剂系统暴露量预测时软件会考虑口服途径的总吸收以及约9[size=10.5000pt]0[size=10.5000pt]%[size=10.5000pt]的[size=10.5000pt]首过代谢。
[size=10.5000pt]Table 2 [size=10.5000pt]布地奈德吸入剂P[size=10.5000pt]K模拟6种肺部沉积率与渗透性模拟条件
[size=10.5000pt]
[size=10.5000pt]布地奈德吸入剂系统暴露量的预测结果见Figure 4和[size=10.5000pt]Table[size=10.5000pt] 3[size=10.5000pt]。来源[size=10.5000pt]于文献的实测数据[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]受试者采用都保吸入器[size=10.5000pt]（[size=10.5000pt]Turbohaler®[size=10.5000pt]）[size=10.5000pt]按照[size=10.5000pt]6[size=10.5000pt]0L/min呼吸气流吸入药物[size=10.5000pt]，肺部[size=10.5000pt]吸入的[size=10.5000pt]标示[size=10.5000pt]剂量为[size=10.5000pt]1000 [size=10.5000pt]μ[size=10.5000pt]g (5 × 200 [size=10.5000pt]μ[size=10.5000pt]g)[size=10.5000pt]，实际测定的剂量为[size=10.5000pt]891 (±83) [size=10.5000pt]μ[size=10.5000pt]g[size=10.5000pt]。比较Table[size=10.5000pt] 2中列举的[size=10.5000pt]6种模拟条件预测的结果与实测值的拟合情况，其中Condition[size=10.5000pt] 1均采用软件默认的肺沉积和渗透性参数[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]预测的R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt] =0.73, SSE = 2.8[size=10.5000pt]；Condition[size=10.5000pt] 2采用自定义的肺沉积和默认的渗透性参数[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]预测的R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt] =0.8, SSE = 1.46[size=10.5000pt]；Condition[size=10.5000pt] 3采用默认的肺沉积和自定义的渗透性[size=10.5000pt]（肺泡渗透性为实验值）参数，预测的[size=10.5000pt]R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt]= 0.84, SSE= 0.29[size=10.5000pt]；Condition[size=10.5000pt] 4采用自定义的肺沉积和自定义的渗透性[size=10.5000pt]（肺泡渗透性为实验值）参数，预测的[size=10.5000pt]R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt] =0.92, SSE = 0.19[size=10.5000pt]；Con[size=10.5000pt]dition 5采用默认的肺沉积和自定义的渗透性[size=10.5000pt]（支气管渗透性为实验值）参数，预测的[size=10.5000pt]R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt] = 0.66, SSE =8.02[size=10.5000pt]；Conditio[size=10.5000pt]n 6采用[size=10.5000pt]自定义[size=10.5000pt]的肺沉积和自定义的渗透性[size=10.5000pt]（支气管渗透性为实验值）参数，预测的[size=10.5000pt]R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt]= 0.68[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]SSE =6.4[size=10.5000pt]。



[size=10.5000pt]
[size=10.5000pt]Fi[size=10.5000pt]gure 4 布地奈德吸入剂口服[size=10.5000pt]P[size=10.5000pt]K预测结果
[size=10.5000pt]Con[size=10.5000pt]dition 4预测的结果与文献实测数据拟合性最好[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]R[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]最大[size=10.5000pt], SSE[size=10.5000pt]值[size=10.5000pt]最小[size=10.5000pt]；[size=10.5000pt]所预测的[size=10.5000pt]C[size=10.5000pt]max[size=10.5000pt]为[size=10.5000pt]2[size=10.5000pt].79ng/mL[size=10.5000pt],[size=10.5000pt] AUC[size=10.5000pt]0[size=10.5000pt]-[size=10.5000pt]t[size=10.5000pt]为[size=10.5000pt]3[size=10.5000pt].32(ng-h/mL)[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]与实测数据C[size=10.5000pt]max[size=10.5000pt](1.5 ng/mL)和[size=10.5000pt]A[size=10.5000pt]UC[size=10.5000pt]0[size=10.5000pt]-[size=10.5000pt]t [size=10.5000pt](3.87 ng-h/mL)最为接近[size=10.5000pt]。说明采用实验测定的肺部沉积率数据，以及结合实验测定的肺泡渗透数据，能够比较准确的预测布地奈德吸入剂的体内PK。
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4. 总结
[size=10.5000pt]        [size=10.5000pt]本研究旨在评价內建[size=10.5000pt]吸入给药模型的P[size=10.5000pt]BPK模拟软件[size=10.5000pt]，[size=10.5000pt]预测模型药物布地奈德吸入后在肺部的沉积[size=10.5000pt]、[size=10.5000pt]吸收以及全身暴露情况[size=10.5000pt]。[size=10.5000pt]通过比较[size=10.5000pt]6种沉积率和渗透性默认值和实验值的组合条件，发现结合肺泡渗透性实验数据，以及采用真实的肺沉积率数据能够获得最佳的预测结果。这说明模型模拟可以作为支持吸入类产品研发的有力工具；但同时对各种现有模型局限性的理解以及能否获取真实的实验参数输入到模型中，对于模型的准确预测也至关重要。
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5. 应用软件与模块
[size=10.5000pt]该案例应用的软件是GastroPlus (version 9.0)，涉及模块有Base, PKPlus, ADRM, ADMET Predictor。
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[size=10.5000pt]参考文献
[size=10.5000pt]E[size=10.5000pt]ff[size=10.5000pt]ect of the pulmonary deposition and in vitro permeability on the[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]prediction of plasma levels of inhaled budesonide formulation[size=10.5000pt].[size=10.5000pt] [size=10.5000pt]International Journal of Pharmaceutics 532 (2017) 337–344.    [size=10.5000pt] IF: 3.862

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