风险管理新收获（转帖）

freda

首发中国GMP论坛，丁香园转载并热烈讨论的一个帖子。
原文如下：
首先声明：本人药企经历质管多年，做事相对稳妥，不喜欢在论坛灌水，最多也只是跟贴而已。今日特发“戏说”风险管理的灌水贴，充当笑料，望网友不必上纲上线。当然，本人安全帽已戴好，砖头在你手里，砸与不砸及力量的大小全在乎你了。
    大凡国内药企业职工都知道：药品价格极低，竞争又激烈，整日忙忙碌碌，收入却了了无几，还有极多的风险。拿500ml装葡萄糖氯化钠注射液（以下简称输液）为例，出厂价还不如同体积的矿泉水价，这叫药企业和职工又如何生存下去？恰巧，近期本企业的输液生产线也是在准备GMP认证事宜，可遇到“风险管理与评估”一项，绞尽脑汁也拿不出好的办法，于是乎泡泡论坛，看能否有收获。发现本论坛的“风险管理”相关内容正处热议中，参与其中多少有些收获。也许最近电视剧看多了，发现许多历史剧都是戏说的，象“戏说乾隆、戏说康熙”之类的，于是突发奇想，咱也来个“风险管理评估” 戏说，让可最终灭菌的产品避开洁净区及许多复杂的管理程序进行生产，使成本来个深圳“富士康”式的11连跳，让国内药企靠价格优势生存下去。还是以本文的葡萄糖氯化钠注射液为例，对生产过程进行风险评估。涉及生产过程的主要风险项目为工艺用水，空气净化，药液的配制、过滤与灌装，人员，轧盖与灭菌，其他过程风险评估不在本文件戏说范围内。
1、工艺用水
    输液生产玩的就是工艺用水（饮用水、纯化水、注射用水）。用本风险评估可以踢开纯化水的生产，只用饮用水、注射用水来生产输液。不管新版老版GMP都规定，纯化水是生产注射用水的原水。注射用水是通过多次蒸馏出来的（国内大多是五效或六效），用饮用水直接蒸馏5、6次注射用水又有何不可？风险在哪里呢？有人说：饮用水比纯化水杂质多，按注射用水的质量标准（检测项目此处不列，有兴趣的自查）检测恐怕不合格。从注射用水的10多项检测项目来分析，影响水质的关键因素是：PH、无机盐类、有机物、菌体及代谢物（此项通常以细菌内毒素或热原体现）。而目前的生产设备都有在线监测装置，如电导率和PH计，有条件的企业还装上TOC检测仪在线监控。水质保证了，产品也就得到保证了。
    既然美国药典规定纯化水可以生产注射剂，那么用饮用水蒸馏生产注射用水并用来生产注射剂又有何风险呀？蒸馏出来的注射用水不比纯化水更安全？
1.1电导率：无论是有机或无机盐类溶解于水中后，均会导致电率异常，生产上容易监控；如果水质的PH值大于8或低于4的情况产生，电导率不异常？
1.2总有机碳：有人说，油、有机溶剂、加上部分有机物不体现PH值，水质中如有这类杂质用TOC来评判。不错，它们会同水一样，进入蒸馏—冷凝—再蒸馏—再冷凝的循环过程，可城市自来水中又有多少这类物质的残留呢？就是有残留，经过多次蒸馏也基本上逸失完了（包括水中的氨和二氧化碳），那么水质中TOC是什么？无怪乎只有残留有机物和活体生物及其代谢产物（如细菌内毒素，热原等），它们在制备过程中极少产生，答案是只有在贮备期间产生，如果系统是密闭的或定期消毒灭菌当然可避免。
1.3细菌内毒素和微生物限度：
假设在注射水制备过程中，细菌内毒素和活体微生物（包括热原）随蒸馏而进入水系统，前者靠普通的灭菌方法（如121℃，30min）是去除不了的，只有通过吸附和过滤加以去除。因此，在生产中，注射液的浓配也好、稀配也好，统统加入活性炭循环吸附，再通过微孔滤膜0.45um、0.22 um终端滤芯滤过菌体，可去除这一潜在质量风险（同理，瓶子和胶塞的精洗、精冲用注射水也采用这一孔径的终端滤芯过滤）。那么，有什么微生物能通过这种孔径？答案是病毒，病毒可以通过这类孔径的滤膜，但是，病毒通常要靠宿主才能生存和繁殖下去的，没有了宿主，病毒还能生存多长时间？4小时？拟或10小时？它只是蛋白质和核糖酸复合物，能经得住后面的高温灭菌过程吗？
    按现在通常的规定，整个水系统各用水点每周要巡检一次，而检测量与用水点数是呈正比的（假如水系统有30个点，那么每日检测点至少为4个以上），那么怎么减少？采取掐头掐尾的办法：在线监测注射水产水口的电导率和TOC，如有必要再加细菌内毒素（微生物限度？那是三、四天后才知道的事了，如按参数放行的规定，生产的药品早从患者体内代谢了），把好源头关；检测总回水的电导率和细菌内毒素（它也基本代表了各用水点和整个系统产生微生物污染的情况了）。每天只检测这两个点的水样（全检更好，但都是事后诸葛亮，当天的产品已基本出来了，知道结果再停产，只是避免更多损失罢了），其他各用水点不检，省去多少人工及费用？
2、空气净化系统
    空气净化系统的废弃：空气净化的目的是防止外源性的微粒和微生物对药品的污染，最终灭菌的产品有那个必要花那么多钱建这个厂房，还要每年验证、监测的，单就运行电费而言，其成本也是极高的哟。那么，简单处理一下，花极少的投资也可有效防止外源污染。方法如下：一台无油空压机，外加油水分离器（无油空压不是绝对无油的）、空气贮罐、0.1um和0.01um的孔径的滤芯，目的是去除油污、微生物和微粒。在需要洁净空气保护的设备上，如精洗瓶出口至传送带、灌装机、加塞机等上部加一有机玻璃保护罩（可方便拆洗），罩内上方安装上带细孔的不锈钢管（笛子见过？不过孔径要小哟，并多打几排，有一定的扇面，让吹出来的空气充满保护罩），0.56米/秒的风速？5.6米/秒的也可调整的。如何防止管道污染？多备几根，每日拆卸、清洗、装入布袋扎好后跟随产品一起灭菌，使用时再安装。那么，微粒和微生物污染风险有几何？胶塞清洗也是如此保护，会有微粒和微生物污染么？有人说，空调净化系统的温度与湿度设置不是为药品，而是为操作人员设置的，这话我很赞同，它确实是很非常人性化的一条。对国内99 %的药品品种来说，这点温、湿度变化无关其产品质量。
3、药液配制、过滤、灌装
    浓配、稀配设在普通环境里进行，有人说这不是制造质量风险吗？其实，浓配与稀配处理过程是产品溶解后加入活性炭循环过滤并定容的，灌装前经终端过滤（有的采用1um钛棒/0.45um/0.22um滤芯3级串联，有的则采用2-3um钛棒/1um钛棒0.45um/0.22um滤芯4级串联），此时还有微粒与微生物污染风险么？详情1.3中已有叙述。那么物料传递、投料操作稍加注意，别把外袋的污染物带入配料罐就行了。此处要防范的就是药品间的交叉污染了，按照日常模式，更换品种时，对生产现场彻底进行清洗与清理，当无药品交叉污染的风险。
4、人员
    新老版GMP都要求人员进出洁净区要更换洁净服、洗手、并定期消毒。废弃了洁净区后，如何防止人员对产品的污染？在有空气保护的设备上操作人员的工作服如同医院的护士装束即可。工作服是否灭菌？没必要，其一，与药品不直接接触，其二，产品可最终灭菌。传送带上的空瓶倒了（包括灌装后的实瓶）怎么办？用手扶正，人们不禁要问：那不是污染了瓶子了吗？是的，那只是表面污染，不影响产品内在质量，没听说过谁用手指头插入倒了的瓶口再进行扶正的。那么扶瓶操作工、胶塞上塞工（现在都是机器振荡上塞，此处只是跳塞后的补塞，补塞操作也是使用清洁后的镊子）的手又如何减少污染？答案是每半小时用冷至适宜温度的注射用水清洗一次（必要时加入洗手液，注射用水只用当班截取的，换班新取）。过去一直使用75%酒精消毒（用得着除菌过滤？），而这一消毒过程只是抑菌而非灭菌，其目的是减少微生物污染，而这里的操作工定期用冷凉的注射水加洗手液清洗，同样可减少微生物的污染，其效果不说等同，也相差无几了。
5、轧盖与灭菌：
    当灌装好的输液瓶上塞后，已基本与生产环境隔绝了，外界任何污染对其都不会产生质量影响了。扎盖过程可设在有空气保护的环境下进行。扎盖后的灭菌是棍打不动的程序。灭菌过程产生的质量风险控制在于：首先是要保证无菌概率，其次是产品在长时间、高温下的理化性质变化，如色泽、含量、PH值，部分对热敏感的产品还要考虑分解产生的杂质等，当然，这些都是另外的风险评估了。
6、其他操作
    产品检验是对产品的完全破坏过程，所得结果只能推测该批产品合格与否；贮存和运输过程等虽对产品有一定的影响，但相对于经过高温灭菌的产品来说，这点影响是微不足道的（需要阴凉或冷藏贮存的产品，注意控制仓库温度即可）。包装与贴签防范的主要是交叉混药了。
罗嗦了半天，得出以下结论
A、工艺用水用饮用水作原水，免去生产纯化水；注射用水每天只取总产水口和总回水口的进行检测，其它各用水点全免；水质检测费用节约几许？风险存在又几何？
B、用无油空压机取代空调净化系统进行洁净空气保护，生产过程只在配制与灌装工序、瓶子与胶塞精洗处、料液灌装前设置终端滤器去除微粒与微生物，节约电费、人工费及其他费用节约几许？风险存在又几何？；
C、减少了人员进出洁净区的更衣、洗手、消毒等复杂程度，还可减少物料在洁净环境中的搬运量，劳动强度大为降低。
    本次泡论坛的额外收获是：既然是风险管理，那就要把它用在实处，经分析，有风险的项目当然要采取措施规避，将风险降低到最低限度，无风险的项目当可继续采用，确保产品质量，保证患者用药安全是风险管理的关键。那么，用本文评估的方法生产输液，既无质量风险，又节本减耗减少投资，还可保障员工健康，更有利于企业的生存。呵呵，风险管理在这里是不是用歪了？这也是风险管理的应用呀。
    最后，可否将“质量风险管理对于中国GMP就是一根救命稻草”改成“质量风险管理对于中国‘药品生产企业通过’GMP就是一根救命稻草”更合适？

cheng9gong

其实风险管理的理念大家一直都在用，甚至潜意识的，老农种地都在用。现在需要的是把险评程序化、规范化

冰城

不是一般的愤，呵呵。他可以这样试试，看看产品最终合格率怎么样

是是而非

呵呵，一切皆有可能{:soso_e120:}

ptq518

其他的戏说的还行，可是蒸馏水机所谓的5效、6效决不是蒸5-6次呵呵，只是充分利用热能而已，所有进入的原料水都只经过一次蒸发，而不是经过5-6次的蒸发。

syhorchid

其中甘苦，只有自知。

yongge

谢谢楼主分享   

yang

谢谢楼主分享   

我的乐趣

呵呵