数据完整性和数据治理 第一章 如何使用本书

歪说歪有李

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第一章 如何使用这本书及数据完整性介绍

数据完整性是制药行业目前和未来的热门话题。自2015年初以来，全球监管机构发布了大量关于数据完整性和数据治理的指导文件，以及两份行业指导文件。然而，所有的文件都是模糊的，而且大多数都没有包含详细的例子或建议，以帮助受管制的实验室实施政策、程序和过程，以确保完整性:它们概述了需要做什么，但往往没有足够的细节来有效实施。从分析的角度来看，在一个受管制的分析实验室中，并没有对数据完整性进行详细的关注。此为写这本书的理由。

1.1目的和目标

这本书的目的是为在制药和相关行业的被管制的分析实验室工作，提供关于如何实现数据完整性和数据治理的实际的和详细的建议。虽然这本书的主旨是化学实验室，一些微生物分析也将讨论。

这本书是为分析科学家、实验室经理和主管以及质量保证人员编写的，这些人员在制药行业的受管制的实验室工作，并且参与数据完整性和数据治理方案。在讨论网络系统的地方，IT专业人员也可以在这里找到有用的信息。

1.2本书的结构

本书共24章，分为五个部分，内容如下:

1. 这一章介绍了如何使用这本书。

2. 监管环境将在第2章和第3章中讨论。

3.数据治理将在第4到10章和第19章中介绍和分析。

4. 数据完整性在第11到18章中介绍。

5. 质量保证监督和外包将在第20-24章中讨论。

书的详细结构和组成章节如图1.1所示，并在本章接下来的章节中进行更详细的讨论。理解这一点很重要：数据完整性和数据治理是一个复杂的主题，这不仅仅是关注在规定的实验室中产生的数字的准确性、完整性和正确性。

1.2.1章结构

本书大部分章节的结构和书写方式相同:

●本章简要概述为什么本章在数据完整性和数据治理的整体关联上是很重要开始。

●接下来是与本章相关的法规要求或法规指南部分;从而为本章的主题定位监管的基本原则。

●在适当的情况下，本章还包含了任务的商业原则。

●然后讨论如何达到每一章的目标。例如，如果你正在评估一个过程或一个计算机化的系统，本章将讨论如何实现这一点，以及如何避免一些常见的陷阱。

每一章结束时都有一个引用书目的列表。

1.2.2您未阅读本规定!

由于许多在制药行业工作的人不阅读适用的法规或适用的指导文件，这种方法的目的是将执行任务的监管和业务基本原则放在读者的指尖。如果只需要对特定数据完整性或数据治理主题的快速引用，那么它还允许单独的章节独立存在。总的来说，目的是给任何读者实践基础和信心来实现或执行本书所涵盖的任何主题。

图1.1本书的大纲结构

1.2.3监管环境

本主题包含在两个介绍性章节中。

●第二章，题为“我们是如何走到这一步的?”，提供了过去25年制药行业受管制实验室数据完整性的背景。故事开始于1993年Barr实验室的法庭案件和判决【1-3】，然后转移到2005年的Able实验室欺诈案【4】。后一宗案件促使监管当局将审查重点从纸质记录转向电子记录，因此他们发现了世界各地企业中更多数据造假和数据管理不善的案例。主要来自FDA对纸质记录和计算机化系统的警告信的关键合规问题，被用来突出实验室操作的监管关注领域。

●第三章是监管机构的回应，概述了各监管机构通过发布指导文件和在必要的情况下更新法规，对数据造假和数据完整性不良行为增加的管控。本章介绍了发布的各种指导文件。第一个是FDA在Barr实验室事件后于1993年发布的药品质量控制实验室检查指南【5】。2015年以来，监管机构和行业机构发布了大量的数据完整性指导文件【6-12】。

1.2.4数据治理

对于制药行业来说，数据治理是一个相对较新的概念，这个术语包含几个相互关联的主题，将在8章的课程中进行讨论。

●第4章，题为“什么是数据治理?”，列出了书的其余将更详细地讨论的数据治理的各个部分。数据治理并不是新事物，至少在制药行业之外已经使用了15年。我们将比较和对比行业内外的DG（数据治理）定义。从数据治理的定义和输入的各种监管和行业指导文件，我们将工作计划的关键特性:角色和职责,DI政策和培训、文化和伦理、开放和诚实的工作方法作为一个公司的DI政策例证。在任何一个组织（如研究机构）的区域中，还有数据完整性不存在的地方吗？

●第5章介绍了一个数据完整性模型【13】，该模型由四个层次组成，从GMP的角度描述制药公司的数据完整性:生产、质量控制和质量保证，然而，本书将关注一个有质量保证监督的分析实验室。

数据完整性模型的四层包括:

●基础:数据治理，树立正确的数据完整性文化和风气。

●第一层:确保正确的体系和工具适用于工作。

●第二层:开发并验证适合该工作的正确分析程序。

●第三层:将模型的所有低层联合起来，以确保采用正确的方法获得可报告的正确结果。

整本书将使用数据完整性模型来演示模型的各层如何相互作用。

此外，在记录和数据完整性方面，还比较了CMMI研究所的完备的数据管理(DMM)模型【14】和GAMP指南中的完备的数据完整性模型【15】。

●第6章关注所有与数据治理有关的内容，并概述了数据治理方案的主要角色和职责。在这里不同的角色，从董事长会议室到实验室工作台，都将被提及，并讨论了每个人的责任。欧盟GMP附件11【16】中提出的过程所有者和系统所有者的角色将映射到数据治理角色，以便这些角色与法规保持一致。我们也将看到一个企业数据完整性计划如何影响一个受管制的实验室。

●第7章讨论了数据完整性政策、程序和培训。数据完整性政策和相关程序必须在整个组织中存在。这些将不同于全面的数据完整性政策，良好的书面和计算机系统的文件实践，实验室数据的处理和第二个人审查。在政策和程序的配合下，必须对员工进行有效的培训，并在必要时证明培训的有效性。典型的不良文档实践和记录保存失败将被凸显。

●第8章介绍了为数据完整性建立和维护开放文化的必要性。它将探索什么是开放文化，以及高级管理人员和实验室管理人员在设定期望和维护确保数据完整性的文化方面的作用。这将包括平衡工作压力的方法，这些压力可能导致员工因管理压力而偷工减料，从而损害数据的完整性。这是数据完整性模型中最困难的部分，因为它需要管理者领导力，并且需要持续的培养。

●第9章介绍了分析数据的生命周期，从获取到处理、保留，最后在保留期结束时销毁。目前公布的数据生命周期不够充分，因为它们是通用的，没有详细涵盖分析过程。这里提供了一个从抽样到报告的灵活的分析数据生命周期，可以适应从简单到复杂的任何分析。存在潜在的问题，因为一些分析不能产生客观证据，而这些证据对于证明某项活动已经发生和进行第二人审查至关重要。生命周期的关键阶段是取样、样品准备、获取和处理，这些是可能发生不良操作和造假的地方，而且通常不会被发现。重申一下，分析数据生命周期模型需要灵活性，因为并非所有分析过程都需要上述所有阶段。

●第10章是关于实验室流程和系统的评估和补救。管理层需要对计算机化系统和纸质流程进行清点，并对其进行数据完整性风险评估。评估的优先级应基于过程的临界性及其产生的记录。数据过程映射是评估流程或系统的一种方法，它将突出纸张过程、混合和电子系统生成的数据和记录的弱点。这能提供简洁高效的解决方案，立即实施方案和长期解决方案的选择是基于业务利益的发展。

●第19章关注数据完整性的质量度量。虽然放在书的后面，但这是一个数据治理主题，因为度量标准是组织数据治理的管理评审的主要输入。在开发监控项目的指标之前，理解数据完整性问题是很重要的。质量度量的方法主要有两个方面,第一是评估整体的数据完整性评估进度和修复计划以及日常常规分析的指标来识别监控领域、设定关键绩效指标(kpi),可能引发进一步的调查一个流程或系统。

1.2.5数据完整性

撇开数据治理的视角，我们用八章来详细介绍数据完整性，查看数据完整性模型的三个顶层设计。

●第11章着眼于数据的完整性和纸张:空白表格和仪器日志。将使用空白表格来文档化分析记录。基于观察的分析将被讨论，这样一个过程的主要数据完整性问题是否有客观证据可供第二个人审查?实验室中的许多人工过程，如样品制备，除经过培训的分析人员外缺乏其它的活动证据。此外，现在对主模板和空白表单有严格的监管控制要求，将概述这些要求以演示数据完整性。仪表日志是数据完整性的关键记录，但它们是否正确完成?如果使用仪器数据系统，为什么数据系统不能自动生成日志?

●第12章讨论了混合系统问题。混合式计算机系统是一种用签名纸打印输出的电子记录，但问题是必须管理和同步两种不兼容的记录格式。软件供应商可以做什么来确保数据的完整性?在实验室中使用的许多软件应用程序是在数据完整性问题成为主要问题之前设计的。我们还将讨论最常见的混合系统:电子表格，并介绍如何确保数据完整性。世界卫生组织的管理指导意见是“不鼓励使用混合系统”【9】，这将作为第13章的介绍。

●第13章提出了一个有争议的话题:摆脱纸张:为什么电子流程对数据完整性更好，并研究了为什么电子流程更好。这是现有系统和基于纸张的流程的长期解决方案的目标。如果资源用于更新和验证新系统以提高数据完整性，那么必须有实质性的业务利益。这是一个商业机会，将与为制药业制定的另外两项主要工作方案所采取的方法进行比较:2000年和EU GMP附件11的补救计划，就像本章第1.9节所讨论的。

●第14章着重于以数据完整性为中心的计算机系统验证和分析仪器确认。它比较了传统的方法和自上而下的计算机验证:改进流程，然后配置应用程序以匹配新流程。然而，这可能会使系统生成的记录易受攻击，特别是如果通过操作系统访问数据文件是可用的。因此，将自顶向下的验证与自底向上的方法相结合来识别并减少记录漏洞是至关重要的。USP <1058>2018年第17版分析仪器确认和计算机化系统验证的综合方法将被讨论。允许服务提供商访问你的计算机系统的数据完整性问题将被讨论。

●第15章介绍了分析方法的验证，讨论了USP<1220>草案中提出的基于生命周期方法的分析方法【18】。ICH Q2(R1)所省略的正是方法开发【19】。相比之下，USP <1220>是一个通过分析目标概况(ATP)来确定方法目标的三阶段过程，方法设计就是以此为基础。当开发完成后，将验证该方法，然后部署用于持续监视性能。

●第16章讨论了如何进行分析。在执行分析时，数据完整性模型的较低级别(基础、级别1和级别2)必须有效工作，以便在级别3正确执行工作，以确保数据完整性。我们将介绍仅需要观察的分析程序，样品制备，然后仪器分析，仪器分析与数据处理，最后是一种方法，包括样品制备，仪器分析与数据处理和计算报告结果。数据完整性要求对超出标准的结果进行文档化，并将其作为下一章的引子。

●第17章，第二人审查。第二个人检查对于确保数据完整性很重要，并且是第二道防线(第一道防线是执行工作的执行者)。审核员需要确保程序的所有要素都得到遵守，并检查是否有伪造或隐藏的记录。这些审查主要有纸张、混合和电子记录的审查，以及基于风险的审计跟踪审查，包括例外审查。

●第18章讨论了记录的保留。它提出并讨论了保留记录的选择:迁移、档案室、虚拟化或只读数据库。数据标准的讨论:作为未来前进道路的历史和当前的努力。一些数据完整性指导文档要求不将动态数据转换为静态数据。【8、20】

1.2.6数据完整性的质量监督

最后五章介绍和讨论受管制实验室的质量监督，以及外包分析给合同制造组织(CMO)或合同研究实验室(CRO)时的情况:

第20章题为“提高数据完整性关注度”，并讨论了员工如何提出数据完整性问题。这与第8章中讨论的开放文化不同，它关注的是在处理此类问题时保护所有相关人员的机密性的公司如何提出和调查所关注的问题。本政策包括对提出或受数据完整性问题影响的个人不进行报复。

●第21章讨论了对数据完整性的质量保证监督，以及质量保证部门在自我检查和基于风险的数据完整性审计中的作用。本章将讨论数据完整性审计和计算机系统定期检查之间的潜在重叠。在数据完整性中我要审计什么?本章与第24章相关联，第24章基于第5章中的数据完整性模型给出了一些数据完整性审计助手备忘录。

●第22章着重于如何进行数据完整性调查。它以包括FDA在内的各种监管机构的数据完整性调查的法规和指南开始。在关注数据造假之前，我们将讨论从错误到故意造假的一系列问题。通过案例研究，读者可以了解如何进行数据完整性调查，包括撰写报告和采取的纠正和预防措施。一个重要的方面是了解数据违规的实质影响，以及我是否向监管机构报告违规?

●第23章讨论了数据完整性和外包。药品供应链是全球外包的，广泛使用的是活性药物成分(API)制造商、辅料供应商、合同制造商和合同实验室。本章从前几章中提取要点，然后应用于评估和监控任何供应商的化学药品、产品或服务。

●第24章“数据完整性审计助手备忘录”提供了几个基于第5章中描述的数据完整性模型的助手备忘录。许多这样的备忘录不同寻常，因为它们是基于数字，而不是约束审计师的一份问题清单。因此，它们是为有经验的审核员准备的，并在审计期间引用。

1.3将本书映射到数据完整性模型

虽然还为时过早，但在这里介绍将在第5章中详细讨论的数据完整性模型是合适的。该模型由一个基础和三个级别组成，它们可以在一个图中描述数据完整性和数据治理。该模型还包括生产、分析开发/质量控制和质量保证。图1.2所示是本书中涵盖的数据完整性模型的一部分(分析开发/质量控制和质量保证)，该书的各个章节都对应于此部分。你会发现一个主要的关注领域是在基础层面，因为它能产生凝聚力，从而允许一个组织改变其文化。

1.4药品质量体系和数据的完整性

1.4.1与药品质量体系的整合

本书中涉及的所有数据治理和数据完整性主题都不能孤立存在，而必须集成到组织的药品质量体系(PQS)中。例如，在第19章中，我们讨论了数据完整性质量指标，这些指标将不仅用于数据完整性的管理审查，还将用于整个PQS的管理审查。同样，有关数据完整性的政策和程序以及相关的培训将纳入正常的工作人员培训，包括其职位描述的科学和遵守方面。

通过采用这种方法，数据完整性与第8章中描述的开放文化的发展结合起来，成为一个受管制的实验室的正常操作的一部分。

1.4.2未设置风险管理章节

在这本书中没有关于风险管理的专门章节。这是一种经过深思熟虑的风险管理方法，因为它已被隐式或显式地整合到全书的各个章节中。例如，在分析数据生命周期中，我们查看通过不同机制生成的数据的临界性。第12章和第10章分别讨论了使用混合系统和独立工作站所带来的风险，第9章中的数据过程映射分析数据生命周期用于识别在分析过程中产生的记录的风险和漏洞。总之，我们不应该把风险管理看作是一个单独的主题，但它必须纳入正常的工作，应该成为所有相关人员的第二天性。

图1.2将本书映射到数据完整性模型。

1.4.3回到未来1:了解当前的cGMP

FDA GMP法规，21CFR 211，被命名为成品药品的现行良好生产规范【21】。通常简称为GMP或cGMP。在美国GMP法规的背景下，“当前”这个词是什么意思?要理解这一规定的意图，我们需要回顾一下1978年颁布这一规定时的意图【21】。这将在第13章更详细地讨论电子工作优于纸张的优点时谈及。

1.4.4欧洲版的cGMP

当你在EudraLex（European Union Law On drug regulatory affairs，欧盟药品监管法）卷4中看到欧盟GMP法规的各个部分、章节和附件时，没有任何内容与前一节中描述的cGMP的“当前”相对应。然而，在欧盟关于人类药用产品共同体法典的2001/83/EC指令中，隐藏着第23条规定【23】:

1. 在获得销售许可后，销售授权持有人须：在第8条第(3)(d)和(h)项规定的制造和管制方法方面，应考虑科学和技术进步，并采取可能需要的任何变化，以便能够以普遍接受的科学方法制造和检验药品。

请注意“考虑到科学和技术进步并引入任何变化……并由普遍接受的科学方法加以检验”这句话。这是欧洲版的cGMP。在2015年MHRA GMP数据完整性指导文件中指出【7】:

制造商和分析实验室应该意识到，从自动化/计算机系统恢复到手工/基于纸张的系统本身并不会消除对数据完整性控制的需要。

因此，忽视计算机系统而只使用纸质记录可能是不符合第23条规定的【22】，因此是不符合GMP规定的。

1.5什么是数据完整性?

1.5.1定义你想要多少?

讨论数据完整性的出发点必须是定义我们所说的术语的含义。有几个定义来自管理机构和政府机构。

表1.1显示了完整性或数据完整性的六种定义，包括来自FDA的两种定义。我特意在表1.1中列出了所有这些定义，以说明不同的组织甚至同一监管机构的不同部门可以对同一术语有不同的定义。

表1.1数据完整性和完整性定义

序号	来源	术语	定义
1	FDA	数据完整性	一组数据的完整、一致和准确的程度【20】
2	FDA	数据完整性	数据的完整性、一致性和准确性。完整、一致和准确的数据应具有可归属性、易读性、同时记录、原始或真实的副本，并且准确(ALCOA)。【23】
3	IEEE	完整性	一个系统或组件阻止未经授权的访问或修改计算机程序或数据的程度。【24】
4	MHRA	数据完整性	在整个数据生命周期中，所有数据的完整、一致和准确的程度。【7】
5	NIST	数据完整性	数据未被未经授权的方式更改的属性。数据完整性包括存储、处理和传输中的数据。【25】
6	WHO	数据完整性	在整个数据生命周期中，数据集合的完整性、一致性和准确性的程度。收集的数据应是可归属的、清晰的、同时记录的、原始的或真实的副本和准确的。【9】

1.5.2这些定义是什么意思?

这些不同的完整性和数据完整性的定义中求索，有一个共同点来解释数据完整性是什么吗?因此，让我们协调并结合这些不同的定义，形成一个单一的数据完整性的方法:

●数据必须完整、一致和准确。

●数据有生命周期。

●数据不得被不当修改。

●如果使用计算机化的系统，那么软件应该防止未经授权的数据修改。

●不应对软件进行不当修改(如修改系统配置以关闭审计跟踪，然后再打开以对数据进行未经授权的更改或删除)。

●完整性记录需要符合ALCOA标准(我们将在第1.5.3节讨论ALCOA的定义)。

前三条和第六条既适用于人工过程，也适用于计算机系统，而第四条和第五条对于混合和电子计算机系统都是必要的。

尽管这些定义的重点是在分析在分析期间创建和更新的数据、元数据和记录，但是，数据完整性不仅仅是数据和数字。它涉及将在第4-10章和第19章中讨论的数据治理。

1.5.3实验室数据的ALCOA+完整性标准

任何在管制实验室分析期间产生的记录都需要保证其数据完整性，如上所述。这就引出了一个问题:分析科学家如何评估监管记录的数据完整性?在表1.2中，术语ALCOA被提到作为评估数据完整性的一种手段。

为了快速介绍实验室数据完整性的基本标准，我们需要解释上一节中提到的缩写ALCOA。这是20世纪80年代FDA GLP检查员发明的一个术语，用于向他的同事传授非临床毒理学研究中产生的数据和记录的完整性。ALCOA的5项条款是:

●可归因的;

●清晰的;

●同步生成的;

●原始的;

●准确的。

表1.2数据完整性的ALCOA+标准

准则	含义
可归属的	●可归属性是指在记录中捕获的信息，使其被唯一地标识为由数据发端人(如个人或计算机系统)执行。【9】   ●数据生成者。【7】   ●最初是谁获得了数据或在数据之后执行了某个动作，什么时候?
易读取的	●“易读”、“可追溯”和“永久”指的是数据的可读性、可理解性并允许记录中对步骤或事件的顺序有一个清晰的呈现。因此，在适用的GXP设置的记录保留期间的任何时间，审查这些记录的人员都可以完全重新构建所进行的所有GXP活动。【9】参见一致和持久。   ●清晰。【7】   ●您是否可以将数据与任何元数据或所有写在纸上的条目一起读取?   ●您能阅读并理解所有的审计跟踪条目吗?
同步的	同步的数据是指在产生或观测时所记录的数据。【9】   在某项活动中记录下来的(纸质的或电子的)。
原始的	●原始记录:保存记录完整性(准确性、完整性、内容和意义)的文件或格式的数据，例如手工观察的原始纸质记录，或来自计算机化系统的电子原始数据文件。【10】   真实副本:经过核实的原始记录的准确副本。【7】   ●原始数据包括数据或信息的第一个或源捕获，以及完全重构GXP活动行为所需的所有后续数据。GXP对原始数据的要求包括:   应审阅原始数据;应保留原始数据和/或保存原始数据的内容和意义的真实和经核实的副本;因此，原始记录应在整个记录保存期间是完整、持久和易于检索和可读的。   ●书面观察或打印输出或经确认的副本。   ●电子记录，包括某项活动的元数据。
准确的	●准确。【7】   ●“准确”是指资料正确、真实、完整、有效、可靠。【9】   ●原始观测无误差。   ●未经授权人员记录的修改或审计跟踪记录，不得编辑。
完整的	●从分析中获得的所有数据，包括观察到问题之前产生的数据，重复部分或全部工作后产生的数据，或对样本进行再分析后产生的数据。   ●对于混合式系统，纸张输出必须连接到用于产生纸张的底层电子记录。
一致的	●所有元素的分析等一系列事件跟踪和数据文件的日期(所有进程)和时间(当使用混合或电子系统时)上预期的顺序。
持久的	●经授权媒体记录，例如实验室笔记本，有责任编号的工作表或电子媒体。   ●信封、实验衣袖、香烟盒或便利贴背面不得使用。
可及的	●在记录的生命周期内，可以访问或检索完整的记录集合，以进行审查、审计或检查。

ALCOA的要求中隐含的是，根据世界卫生组织的良好记录管理指南，记录应该是完整的、一致的、持久的和可获得的。【9】

此外，EMA文件在临床试验电子源数据中还添加了四个术语:【26】

●完整的;

●一致的;

●持久的;

●可用的。

这九个术语统称为ALCOA+，有时也称为ALCOA-plus，具体见表1.2。尽管许多监管指导文件都提到了ALCOA，并声称这四个附加条款可以从最初的五个衍生而来；因为存在差异，在本书中，我们将使用ALCOA+数据完整性标准。

分析科学家需要理解这些标准，并将它们应用到各自的分析方法中。世界卫生组织的指南提供了对ALCOA原则的最好理解，附录1给出了ALCOA五个术语的定义，提出了对于纸质和电子记录的并列的期望表，并且指出五个目标的特殊风险考虑。【9】。对于理解ALCOA的数据完整性要求的记录，理解与每个术语相关的问题，这是一个非常有用的信息来源。

1.6数据质量和数据完整性

1.6.1从样品到可报告的结果

尽管本书关注的是数据治理和数据完整性，但理解数据完整性和数据质量之间的区别很重要。数据完整性定义已在表1.2中给出，并在第1.5.1和1.5.2节中讨论。MHRA将数据质量定义为:

保证所产生的数据恰好是预期要产生的数据，并且符合其预期目的。这包括ALCOA。【8】

总之，数据质量可以看作是“我是否可以使用数据”，数据完整性可以看作是“我是否可以信任这些数据”。因此，数据完整性是数据质量的重要组成部分。如图1.3所示。图的中心是从样品到报告结果的分析过程。可以使用下列选项之一进行分析:

图1.3数据质量和数据完整性的区别

●由分析人员和审核人员签字的纸质记录。

●由计算机应用程序控制的分析仪器进行分析，该计算机应用程序创建电子记录，可以进行计算并生成可报告的结果，打印出来并签署文件(混合计算机系统或简单的混合)。

●由计算机应用程序控制的分析仪器进行分析，可以执行计算并生成可报告的结果，报告可以通过电子方式签署。不管用于测试的选项是什么，都会生成上下文元数据，它对于解释可报告结果非常重要，并将赋值关联在上下文中，我们将在下一节中看到。

1.6.2上下文元数据和可报告的结果

在分析样本时，还会收集其他数据，这些数据称为元数据。这个术语最初来源于使用计算机系统，有时被定义为关于数据的数据，这不是最有用的定义。尽管许多数据完整性指南使用元数据这个术语(在本书前面的术语表中有定义)，但我将使用上下文元数据这个术语，因为它提醒我们，它指的是将可报告结果或等效结果放入上下文中的数据。

为了说明这一点，表1.3显示了成品中药物的色谱分析结果，甚至临床研究中药物的血浆浓度的报告结果，以及与分离相关的一些上下文元数据。从表中可以看出，单个结果需要在整个分析过程(包括色谱运行)中生成大量上下文元数据。图1.4以图形方式显示了相同的信息。此外，该图还显示了需要进行的第二人审查的范围（将在第17章进行讨论），以及原始数据和完整数据的范围（将在第7章进行讨论）。

表1.3色谱分析的报告结果和上下文元数据。

可报告结果	分析的阶段	数据和关联的元数据
98.3	样本管理	●采样计划和采样信息●样品运输和管理，视情况而定   ●样品编号与ID●样品的批次/研究数量●分析人员和审查人员的姓名缩写/签名
	分析总览	●分析开始和结束日期和时间●任何重新分析的日期和时间
	样本制备	●将样品重量从天平打印出来●分析天平使用和校准记录。  完成天平日志记录簿。●样品制备记录，包括使用的移液管和玻璃器皿●分析人员和审查人员的姓名首字母/签名
	仪器分析	●仪器ID和目前的合格状态●色谱柱ID●仪器控制方法及所做的任何变更●数据采集方法及所做的任何变更●注入顺序文件-序列文件，如:样品，空白，质量控制，标准，样品，注射体积，纯度，稀释，校正因子●积分方法:自动积分，峰面积及任何人工更改(如允许)●系统适宜性测试结果与验收标准●计算个别结果和报告结果●结果单位(百分比或浓度)●完成仪器日志●分析人员和审查人员的姓名首字母/签名
	报告	●打印输出的日期和时间链接到底层：电子记录及手写签名和日期，和(或)电子报告以电子方式签署，并附有生成日期和时间的电子签名签名●审计跟踪与分析相关的所有活动条目●分析人员和审查人员的姓名首字母/签名

表1.3仅为色谱分析，未考虑以下因素:

●●取样过程;

●将样品运送到实验室;

●实验室样品管理;

●分析所用试剂及标准制剂;

●准备分析用的样品;

●识别在上述过程中使用的任何仪器(分析天平、电子吸量管)、玻璃器具(量瓶、吸量管)和设备(检样器);

使用仪器和设备的日志。

这些活动将创建更多的数据和上下文元数据，作为数据保留和评估数据完整性需要考虑的整体分析程序的一部分。所有这些都应支持可报告结果的整体质量。

图1.4可报告的结果和支持的上下文元数据。

1.6.3数据完整性-我可以信任数据吗?

数据的完整性为实验室从采样到报告结果计算的分析工作得到正确的执行提供了保证。从第1.5.1节的定义中选取三个项目，分析为:

●完整的。

●一致的。

●准确的。

简而言之，我能相信分析和报告的结果吗?如果你不能相信分析，那么你就不能基于糟糕的、不完整的或伪造的数据做出决定。因此，数据完整性比数据质量更重要;如果没有基础分析的完整性，您就无法做出质量决策。确保数据的完整性，也需要仪器、计算机系统、分析程序、实验室环境和他们工作的组织的筹划，以确保实际工作不至于缩水或伪造数据；这是分析员和审核人的责任。

1.6.4数据质量——我可以使用数据吗?

一旦您确保了数据的完整性，我们将转向数据质量。在某种程度上，这侧重于实验室向样品提交者提交结果并满足其分析要求的能力，例如:

●精度和准确度或测量不确定度要求;

●可报告值格式;

●分析的支持信息;

●分析速度(如放行一个生产批次或从临床试验分析的转变)。

数据质量是一个术语，意思是我可以使用数据来做决定，例如批量放行?

1.6.5拟议的FDA GLP质量体系

2016年，FDA发布了GLP(Good Laboratory Practice regulations)的更新建议，标题为GLP质量体系(GLP Quality System)【27】。其中一项修改是关于数据质量和完整性的新章节58.180:

(a)在进行非临床实验室研究期间产生的所有数据必须准确、清晰、同步、原始和可归因(ALCOA)。此外，数据必须是可信的，内部一致的，并得到证实。

(b)在观察时，所有数据必须以不可磨灭的方式，直接和迅速地记录到永久的媒介上，并必须明确指明输入该数据的人。更改任何内容时，必须避免混淆原内容，并注明更改的原因、更改的时间和更改的人员。当数据通过电子方式获取或维护，或同时通过电子方式获取和维护时，这些要求通过使用完全符合适用法规的电子记录系统来实现。

(c)按本条(a)及(b)段规定累积的所有数据，必须包括在最终研究报告内。

如果这些建议没有改变并成为法律，这是第一次对数据的完整性有明确的要求，数据的变化是透明的，研究期间产生的所有数据必须报告，不得遗漏。

在组织内部，一个数据完整性规划工作将需要流程、系统和员工的态度做出改变。有些可以在不涉及监管当局的情况下实现，但是当必须做出改变时，理解持续改进和不断改进之间的区别则相当重要。ISO 9001标准提到的是持续改进（Continual Improvement），直到2015年版本【28】，仍为持续改进（ContinualImprovement）。现在的ISO 9001提法与欧盟GMP第一章一致——这种表述源自ICH Q10【30】，其在第1.4节中也使用了“持续改进（ContinualImprovement）”一词【29】:

(xi)通过实施与工艺和产品知识的当前水平相适应的质量改进，来促使持续改进（Continual Improvement）。

问题来了，“持续地”和“不断的”意思一样的吗? 对于英语转译或非英语为母语的读者，理解这一点很重要，因为有时连“持续地” (continual；客车定点发车)这个词都没有，只有“不断地”（continuous；地球自转、公转)，所以两词之间似乎没区别。这两个词在意义上有一些重叠但并不完全同义。两者都可以粗略地表示“没有中断”，但是这个语境下“不断地（continuous）”的用法更多。相比之下，“持续地（Continual）”通常表示“频繁发生，有间隔”。

在制药行业的背景下，这种差异非常重要，因为它是受监管的，变更不能简单地发生，特别是如果一项变更影响到营销授权。在受归管领域，变更控制、影响分析、风险评估和通知监管部门等等，这些都是“持续变更（continual change）”的刻骨铭心的记忆。

1.7静态数据与动态数据

FDA、MHRA和世卫组织的数据完整性指南文件将数据分为静态和动态两种，表1.4给出了这两者的定义。

表1.4FDA和WHO指南中静态和动态记录的定义。

记录类型	定义
静态记录	●静态记录格式，例如纸记录或pdf记录，是一种固定的，允许用户和记录内容之间很少或不允许交互的格式。例如，一旦打印或转换为静态pdf，色谱记录就失去了再处理的能力，也就失去了对基线进行更详细查看的能力。【9】   ●静态(记录)用来表示固定数据的文档，如纸质记录或电子图像。【20】
动态记录	●动态格式的记录，如电子记录，允许用户和记录内容之间的交互关系。例如，数据库格式的电子记录允许用户跟踪、趋势和查询数据;以电子记录形式保存的色谱记录允许用户(具有适当的访问权限)对数据进行再处理，并放大基线以更清楚地查看积分。【8,9】   ●动态记录是指记录格式允许用户与记录内容进行交互。例如，动态色谱记录允许用户更改基线并对色谱数据进行再处理，以使产生的峰看起来更小或更大。它还允许用户修改用于计算测试结果或其他信息(如计算收益率)的电子表格中的公式或条目。【20】   ●●最初在动态状态下捕获的信息应该在该状态下保持可用性。【8】

静态记录和动态记录在管制实验室中很常见。例如，配备打印机的分析天平会通过打印机生成静态记录。然而，如果天平与仪表数据系统(ELN或LIMS)以及重量和其他电子收集的信息系统相连接，那么重量就成为一个动态记录，因为它可以在稍后的分析过程中被操作和转换。大多数用于实验室的仪器数据系统产生动态记录，如色谱数据系统、光谱数据系统等。在美国GMP法规中，21 CFR 211.188中有生产信息的要求，21 CFR 211.194(a)中有完整数据的要求。大多数生产记录是静态的，因为它们通常是温度、压力、转速和相对湿度的测量，不需要释义。虽然实验室中有如上所述的静态记录，如重量、pH值和颜色，但大多数实验室记录是动态的，因为必须对它们进行解释才能得到可报告的结果。因此，对生产信息和实验室数据的要求:它们通常分别是静态和动态记录。

1.8重要的数据完整性概念

在阅读这本书的过程中，您会发现我现在将讨论几个重要的数据完整性概念。

1.8.1数据完整性不仅仅是数字

第一个概念是，在阅读本章和查看图1.1中的结构时，数据完整性不仅仅是在一个受管制的实验室中产生的数字。尽管数字和数据(包括相关的完整性)很重要，但还有很多很多需要考虑。数据完整性和数据治理的整体方法:

●从最高层做起，贯穿整个组织:从董事会到实验室。

●:管理层带头，其他人跟上。

●完整性是整个药品管理体系或质量管理体系中不可分割的一部分。

●组织文化必须是开放和诚实的，这样才能承认错误，并将其转化为持续改进的优势。

●仪器必须经过确认和计算机化系统验证。

●分析方法必须经过验证。

我们提到数字了吗?没有!所有上述项目以及其他项目都需要到位，以确保在进行分析工作时生成的数字具有所需的完整性和质量。

1.8.2质量不再是质量本身

第二个概念是质量不属于质量保证部门所有，因为质量现在是每个人的工作。所有工作人员在工作时都应确保他们受到充分的培训并遵守适用的程序。如果他们犯了错误，应该停止工作，并与主管讨论问题，以确定如何解决问题。可能是程序过于复杂，需要修改，或者分析师需要更多的培训。无论结果如何，在受管制的环境中工作的分析科学家必须拥有自己的工作质量。这是他们的工作和责任。这就要求必须有管理行为的支持，以确保没有压力能够导致他们让工作走板，否则他们可能会偏离正轨。

质量从实验室开始。因为在任何分析中，识别错误是两个最重要的人的实验室功能:测试的执行者和承担复核工作的审查者。数据完整性和数据质量是他们的职责。质量保证人员不在实验室识别错误，质量保证提供建议，通过审计和数据完整性调查，确保工作符合法规和质量监督。

1.8.3数据完整性不只是符合21 CFR 11或附件11

在一些人看来，数据完整性是可以进行第二次尝试以符合21 CFR 11或附件11的权利。必须理解的是，数据完整性所涵盖的远不止第11部分/附件11的遵从性。它包括:

●管理态度和领导力。

●数据完整性的角色和职责的定义和分配。

●发展开放的文化。

●建立和维护数据完整性政策和程序。

●手工、混合和电子工艺的评估和补救。

相比之下， 21 CFR 11仅仅只关注计算机化系统。

1.8.4数据完整性是IT问题

我参加过的一些数据完整性培训课程的参加者说，管理层认为数据完整性是一个计算机问题，让it来解决。这种做法表明，高级管理人员毫无头绪。问题是，它既影响纸制过程，也影响计算机化过程。事实上，正如我们将在本书后面看到的，在没有计算机的情况下控制空白纸张表单是一个关键的监管问题。

1.8.5数据完整性是一个实验室问题

同样令人担忧的是，数据完整性是一个实验室问题的看法。这还差得远呢!正如我们将在第4章和第5章中看到的，组织中的每个人，从会议室到实验室工作台，都涉及到数据完整性。

1.8.6我们是研究-数据完整性不会影响我们

谁这样认为将是幼稚的，愚蠢的，或者两者兼而有之。如果数据以许可证申请(如IND或NDA)形式提交给FDA，则根据11.1(b)中规定的范围，21 CFR 11法规适用于该数据【32】:

本部分适用于创建、修改、维持、存档、检索或传输的电子形式记录，在机构规章中阐明的任何记录要求。

这部分也适用于根据联邦食品、药物和化妆品法和公共卫生服务法的要求提交给该机构的电子记录，即使这些记录没有在机构条例中明确说明。

如果研究数据包含在新药申请中，那么它们可以在第3章讨论的CPG 7346.832【33】的预批准审查中接受检查。

1.9似曾相识的感觉又来了（Déjà vu ：法语，似曾相识）!

对于那些健忘的人来说，数据完整性是制药行业在过去20年里面临的第三个主要IT系统改进项目，另外两个是2000年(Y2K)和电子记录/签名(Part 11)评估和补救。制药行业还会再犯同样的错误吗?让我们来探讨这个问题。

●Y2K计划（千年虫事件）只是简单地替换那些可以处理1999年12月31日以后的日期的应用程序和操作系统。通常情况下，这是一种更新，而不是过程改进，以在最后期限前完成工作;这是一个有固定期限的技术项目。

●相比之下，21 CFR 11评估和补救计划是一个升级和提供实质性商业利益的机会，通过改变业务流程，使用电子签名，取消纸张。然而，没有多少实验室利用这种方法，简单地用技术上符合要求的软件取代不符合要求的软件，并继续使用混合系统。

●数据完整性和数据治理是一个程序，而不是一个工作项目。它包括管理、文化、政策、程序、培训、仪器、计算机化系统、分析程序和质量监督分析。从这个列表中可以很明显地看出，该计划的工作要比Y2K和21 CFR 11项目中仅仅用计算机进行补救和评估要多得多。

业界是否会重蹈Part 11的覆辙?

阅读各种指导文件【7-9，11、12、20】，您将看到阴云已至:对空白表单的严格和官僚控制，阻碍了混合系统的使用。它传递的信息很明确——要么抛弃纸张，要么严格控制纸张。电子管理的成本稳定或正在下降，但使用纸质记录的成本正在上升。不仅要考虑物理存储成本，还要考虑访问报告和趋势数据的时间，要意识到纸张的成本是相当大的，而且是劳动密集型的。不幸的是，许多组织的管理都是短视的，只关注解决眼前的问题，而忽视了大局。

电子工作是制药行业唯一长期可行的选择。

数据完整性补救的另一种观点是，将其视为第二次起飞的机会，通过关注意图而不是规定中的文字来符合Part 11。从这个角度来看，该行业既可以与监管机构保持一致，又可以在流程中提高生产率和数据完整性。

然而，许多组织抱怨这将花费金钱。是的，但如果每批货都能提前几天发放，对机构的现金流有什么影响?计算一下，然后把你的项目建议写进去。

参考文献

略.

数据完整性和数据治理-术语表、缩写和数据完整性术语
数据完整性和数据治理 版权、前言、后记
数据完整性和数据管控之在受控实验室的实践 书目

wgx1979

这么牛的文章，必须专业小红心点亮

syhorchid

谢谢分享

歪说歪有李

syhorchid 发表于 2020-11-02 21:03
谢谢分享

你真是个活跃分子

来自安卓APP客户端

歪说歪有李

wgx1979 发表于 2020-11-02 20:04
这么牛的文章，必须专业小红心点亮

谢谢啊，你都看完了吗？或者说浏览了吗？

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萌猪君不萌

感谢分享！！

没你不行

谢谢版主分享，学习学习

处处学韧

我问一下，你为什么不组织一个翻译团队

歪说歪有李

处处学韧 发表于 2020-11-03 10:50
我问一下，你为什么不组织一个翻译团队

我没钱，呜呜呜，纯粹是基于兴趣

来自安卓APP客户端

爱吃锦鲤型

感谢分享           

歪说歪有李

爱吃锦鲤型 发表于 2020-11-3 13:40
感谢分享

你是行内人，有啥意见或不足一定要分享指出哟

爱吃锦鲤型

歪把子 发表于 2020-11-3 13:47
你是行内人，有啥意见或不足一定要分享指出哟

歪总，本来我打算水一下就跑的，结果被你摁住了要我学习一把

快活王

万分感谢楼主，我又来收割了

仙溪

学习学习万分感谢

歪说歪有李

快活王 发表于 2020-11-3 14:07
万分感谢楼主，我又来收割了

好样的！

那样真心

有意思啊 现在在写哪一章了 我也试着跟一章

歪说歪有李

那样真心 发表于 2020-11-03 16:06
有意思啊 现在在写哪一章了 我也试着跟一章

那你来第三章吧，第三章是法规原文为主，还能好整一些；第二章和第十一章已经完事了，那我今晚研究第四章。

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歪说歪有李

没你不行 发表于 2020-11-03 10:27
谢谢版主分享，学习学习

是不是大部头大家看着挠头啊

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云水风度1

认真学习一下，谢谢分享！

爱西瓜

请问图1.3在哪？没找到