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本帖最后由 王小妞 于 2021-1-25 09:22 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2020年12月10日-2020年12月16日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！ 1、[设施设备]请教：流水线生产比如铝塑用传递窗？ 问：流水线生产比如铝塑用传送带将铝塑板传送到包装室，由洁净区传送到一般区，空调正常运行时候没问题。不生产时我用硅胶板挡住传送口是否合理？ 答1（论坛ID：流水光阴）：可以，有次GMP检查缺陷整改特地做了一个硅胶挡板。 答2（论坛ID：飞凌大圣）：可以的，不管是注射剂、还是非注射剂，我们都遇到过这样的情况，俗称“老鼠洞”，我们不生产的时候用不锈钢板挡住，防止蚊虫等进入车间。 2、[设施设备]步入式恒温恒湿实验室里面的湿度变化受外界天气影响吗？ 问：我们公司是去年6月份装的步入式恒温恒湿实验室，主要做药品稳定性考察的，温度是25±2℃，湿度是60±5%，最近发现从11月以来一天之内湿度会出现好几次突然很高的现象，就是很不稳定，最高会达到64%，然后看了一下去年11月-来年2月的湿度趋势图，也是会有这种现象发生；在3月-10月之间湿度又会很平稳，温度一直都很稳定。请问一下里面的湿度会受到外界天气变化的影响吗，比如冬天和夏天室内湿度影响程度不一样？ 答（论坛ID：二分之一智慧）：会受影响的。应该针对夏天和冬天分别对步入式恒温恒湿实验室做验证，然后根据验证结果分别对夏天和冬天的控制条件做出规定。 3、[设施设备]关于纯化水流速不应＜1m/s的问题？ 问：纯化水为什么需要控制流速？那是因为高流速下不宜使微生物生长在管壁上，不使管壁上有生物膜。那问题来了：1、循环流速是指送水管的流速还是回水管的流速？一般来说，送水管管径大于回水管管径。2、循环的干管流速不应小于1m/s，是指全天候吗？如果是，生产期间（各使用点有用水情况）和非生产期间水流速肯定不一样，水系统验证时候怎么验证呢？ 答（论坛ID：chenjie533）： Loop Velocity 回路速度 Common practice is to design circulating loops for a minimum return velocity of 3 feet/second or higher,and for Reynolds numbers in the turbulent region of greater than 2,100. 一般规范中设计循环回路的最小回流速度为3英尺/秒或更高点，并且在湍流区的雷诺数高于2100。 Return velocities less than 3 feet/second are acceptable for short periods of time, or in systems that do not favor microbial growth, such as hot, chilled, or ozonated loops. 在短期内，或者系统不利于微生物生长，比如热、冷冻或臭氧回路，回流速度小于3英尺/秒也可以接受。 Most new water systems use a circulating loop for distribution. The primary purpose of circulation is to reduce the chance of microbial growth, or microbial attachment to the surfaces of the system. Although the mechanisms are not universally agreed upon, it is thought that the shear forces associated with turbulent water flow inhibit nutrient concentration and attachment of bacteria to surfaces. The velocity required to obtain these benefits is generally agreed to be greater than 3 feet per second, or Reynolds numbers greater than 2,100. Velocity may drop off for short periods of time during high use times without adversely affecting the system, so long as positive pressure is maintained in the system. Circulation also serves to maintain proper temperature throughout the system in hot and cold systems. 大多数的新水系统都采用循环回路进行分配。循环最主要的目的是减小微生物生长或附着在 系统表面的机率。虽然此机制并没有得到普遍认可，但是还是认为水湍流带来的剪切力能阻 止营养物质浓集和菌体在表面的附着。一般认为能制造这些利处的速度要大于3 英尺每秒， 或都雷诺数大于2100。高使用率期间，短期的速度下落不会对系统造成不利影响，只要维护 系统正压即可。在热的和冷系统中，循环还可以维持整个系统的适当温度。 以上资料来源于《ISPE水系统的制药工程基准指南》。 问：有关目前常用的方锥混料设备，混料装载系数大家一般定多少？有没有超过目前设备厂家建议的系数进行正常混料的？混料均匀度最常用的验证方法是什么？ 答（论坛ID：915_雨）：通常不建议挑战厂家给的系数，比如厂家给的装载重量XXXkg以及装载体积70%容积，因为一般验证就三批次，本量太少了，除非后续日常检测项有均匀性的项目。另外对于均匀性项目含量是最优的，没有之一。像“水分”，则存在缺陷（不充分混合，也会随时间，因水气饱和而显示水分均匀实际无论含量，还是颗粒，都可能不匀），而单批通常取样10点比较好，分三层每层三点，几何中心一点，最好的建议是，进行DOE试验。因子：时间、装载重量、转速，进行3因子2水平+三中心点的共11批次试验（实际可以在已初步划限后，在范围内调参数 以获得数据）。指标：10点含量RSD这样可以得出，即覆盖批间差异（因做11个不同批次），又摸清楚各因子对均匀性的影响（得出影响均匀性的CPP）并由此得出检验中平行样的RSD范围限，含量平行样（千万不要预混样）如果平行样RSD等超限，代表均匀性出了问题，代表混合前/混合，工艺出了问题。 5、[确认&验证]D级洁净区内部消毒试剂（喷洒设备用）使用次氯酸钠可以吗？ 问：我们洁净区内部消毒试剂（喷洒设备用）拟更换成次氯酸，可以这么用吗？供应商称设备上残留的次氯酸会转化成水和含氯离子的盐，如果可以的话我们就测一下机器上的氯离子残留量？ 答1（论坛ID：无云007）： 3.17 高水平消毒 high level disinfeetion 杀灭一切细菌繁殖体包括分枝杆菌、病毒、真菌及其孢子和绝大多数细菌芽孢。达到高水平消毒常用的方法包括采用含氯制剂、二氧化氯、邻苯二甲醛、过氧乙酸、过氧化氢、臭氧、碘酊等以及能达到灭菌效果的化学消毒剂在规定的条件下，以合适的浓度和有效的作用时间进行消毒的方法。 3.18 中水平消毒 middle level disinfection 杀灭除细菌芽孢以外的各种病原微生物包括分枝杆菌。达到中水平消毒常用的方法包括采用碘类消毒剂（碘伏、氯已定碘等）、醇类和氯已定的复方、醇类和季铵盐类化合物的复方、酚类等消毒剂，在规定条件下，以合适的浓度和有效的作用时间进行消毒的方法。 3.19 低水平消毒 low level disinfection能杀灭细菌繁殖体（分枝杆菌除外）和亲脂病毒的化学消毒方法以及通风换气、冲洗等机械除菌法如采用季铵盐类消毒剂（苯扎溴等）、双胍类消毒剂（氯已定）等，在规定的条件下，以合适的浓度和有效的作用时间进行消毒的方法。 3.20 有效氯 available chlorine与含氯消毒剂氧化能力相当的氯量，其含量用mg/L或(g/100ml)浓度表示. 理论上可以，但干过几家企业，没见哪家企业用过次氯酸！ 答2（论坛ID：峰行天下）：都用在设备上有残留了还要用吗？而且还不易挥发清洁，也对设备造成生锈等情况，建议不要采用。 问：超声波清洗机清洁确认为什么用氯化钠做挑战当做化学残留？ 答（论坛ID：a0781071）：因为好操作，而且氯化钠好清洗，便宜。检出限还很底，氯离子用硝酸银检查，看个有没有沉淀就可以确定了。 要验证，就是要选生产过程中最难清洗的，残留影响比较大的。 问：有一种情况，大家帮看一下变更分类，制剂用原料药，内控质量标准过于严格，导致原料药厂家产品有时不合格，于是想把内控标准变更成厂家限度，变更后对制剂质量没有影响。这种变更属于什么变更啊？ 答（论坛ID：周瑜大战小诸葛）：质量标准变更，而且是放宽标准的重大变更，需要进行足够的数据充分评估，说明标准放宽对制剂成品质量无影响。 问：请问产品的微生物限度是需氧菌是不大于100，霉菌和本酵母菌是不大于10，那做为直接接触产品的，包装桶，做清洗工艺验证的时候，定清洗后的标准，微生物和微粒，该定多少呢？ 答（论坛ID：sunfly）：1、根据产品的微生物限度标准，计算该批产品理论上允许的总微生物数量是多少，除以设备总内表面积，得到单位面积允许的微生物限度标准； 2、按照法规要求，列出不同洁净级别的表面微生物限度标准，和步骤1计算的数值进行比较；3、上面两个标准，那个更严格，就定为CV的微生物限度标准。 问：O-RABS手套一直是酒精擦拭，风险评估QA觉得有风险，大家有好的建议吗？ 答（论坛ID：不平凡的世界）：湿热灭菌还有个问题就是手套拆卸安装比较麻烦，还好吧，一般是6个内六角螺丝固定的，我们之前100多付手套，几个人分一分还是很快的。 问：批如何理解，何为1批？ 答（论坛ID：我不要随便）：我刚工作也问过这样得问题，领导让我回去看GMP,想学习还是挺好的，多看看法规在论坛找找，会有你要的答案的。经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 问：无论是生产记录还是检验记录甚至是其他记录，很多都有复核人的签字，复核人究竟复核的是啥？操作过程合不合理？计算的结果再计算一遍看看能不能对得上？出了问题操作人要担什么责任，还是责任都由复核人担，大家有什么见解？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：一般复核人是这样要求的：（1）复核记录的完整性，说白了，操作人员填写了记录，且内容正确，即为合格。常见的就是：温湿度记录表。（2）复核操作过程，这个与操作人员承担相同的责任，对操作过程尽情全面复核，确认没问题签字。常见的就是：称量岗位的记录。（3）背锅式复核，到处都是。
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