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《蒲答》论坛问答一周精选（2021年08月21日-2021年09月09日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”和“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、[质量控制QC]非最终灭菌产品原液微生物限度的质量标准一般是怎么制定的？ 问：我们公司生产的是注射剂，冻干粉之类的，这些成品的原液需要做微生物限度检测，但是他们制定的标准都不一致，有些是＜1cfu/10ml或者＜1cfu/5ml。请问一下你们是怎么制定标准的？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、是滴，指南上确实是这个限度，＜10cfu/100ml。 2、但是企业在实际操作过程中，很难按照这个标准去执行，不算是说这个标准有什么问题，而是这“***/100ml”其中的100ml要命了，做方法学研究的时候，随便就是400-500ml出去了。 3、作为小分子的化学药没有任何问题，但是作为生物药，尤其是一类新药的时候，这个100ml就太恐怖了，成本非常高，甚至一次方法学会搞掉批量的10%以上。 4、很多企业就采取楼主所述那样，降低标准为1cfu/10ml，如果做方法学，也就是40-50ml就够了，还可以接受。 5、其实作为内控质量标准，内有严格的要求，在可以参考指南的情况下尽量参考，实在无法参考的时候，那就通过风险评估来确定可接受的标准限度，这个也是可以接受的！
2、[质量控制QC]关于停电的偏差处理问题？ 问：公司停电，导致稳定性试验箱断电时间超出验证的断电时间后，应该怎么评估呢？ 答1（论坛ID：djs400）：这个很好处理的，首先停电之后是温度高于还是低于试验温度呢，对考察产品的质量影响是正面还是负面的，比如原来是2-8度考察的，现在温度达到了20℃，那么需要评估是否可能导致考察期内数据不能代表实际结果，就是产品某些指标更差了，在考察期内还有可能超标，那么就要考虑停止考察了，如果原来是25度考察，现在降到了20℃，那么只需要评估延长考察期就行了。 答2：至少当时应该放个温度计进去，有数据作为评估依据。
3、[检验及监测]求助QC灭菌设备怎么选？ 问：QC微生物室要买灭菌设备要买灭菌柜还是灭菌锅，湿热还是干热，灭培养基和废弃物要分开吧？是要买两台吧？样品不多的话多大合适呢？110Ｌ的灭培养基够了吧？废弃物的要多大呢？500Ｌ？灭废弃物的灭菌柜要验证吗？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、不管是买灭菌柜还是灭菌锅，提出你的URS，根据日常使用量和实验室的补一句来确定，并非一句话可以说清楚的。 2、灭培养基和废弃物的肯定要分开，这个毋庸置疑。至于买多大的，还是要看公司什么要求和规定，以灭废弃物为例，我遇到过两个公司两个做法：一种情况是只灭长菌的样品和阳性，另一种情况是参与实验的所有都要灭，防止有误判或者漏掉。这样对灭废弃物的灭菌器要求就完全不一样。 3、所有的灭菌器都要进行验证，确保灭菌的效果符合要求。 4、对于湿热和干热来说，培养基、冲洗液、洁净服等一般采用湿热，器具类的一般采用干热。如果都是用一次性的，那就很简单了。
4、[无菌&限度检查]传递窗紫外灯灭菌，到底是灭的什么？ 问：传递窗进入洁净区的物品，需要传递窗紫外灯灭菌吗？紫外灯灭菌，是灭传递里面物品还是传递窗？有没有硬性要求？ 答（论坛ID：qjj12345）：第一：我觉得啊紫外灯，只能叫消毒，在指定的紫外波长下，对微生物有一定的杀灭效果，称不上灭菌。物品传入洁净区，开了它可以，会有一定杀灭效果。但是具体的杀灭效果是多少这个得需要验证一下，一般都不理想。如果是进入非无菌生产厂房，主要靠传入前物料的表面进行的消毒剂的消毒处理。如果是进入无菌生产区的物料，选择VHP传递窗吧。 第二：兼顾。 第三：硬性要求没有，适合自己的才是最好的，最初的目的是保证传入物料以及器具的一定程度的洁净度，避免影响环境污染，针对这个可以有很多种选择。
5、[质量保证QA]关于原料放行问题？ 问：对于原料（新药项目）我们目前还不具备检验条件，有些检验方法还没确定。我们目前就是像免检（或者仅仅检验外观、鉴别），其他项目采用供应商数据报告。然后小试实验合格后放行，这样的做法是否符合规范？担心提出（小试合格并不等于物料会合格）。我会对供应商的质量体系进行审计，保证其供货质量的可靠性。感觉是低风险。大家的意见是？ 答（论坛ID：深海yyrll）：1、主要原材料：主要指标需批次检，另每年做型式检（时间自定，也可根据原材料重要程序缩短或延长），作为供应商评审的依据之一。 2、非主要原材料：可核对供应商出厂报告作为检验项目，同时按自定的供应商管理制度做好相应供应商评审。 答2：这是新药项目，从问题描述来看，不确定是哪个阶段，不过推断来看，大概率是小试阶段，还没有方法开发完全。所以，此时，不存在什么放行；而且所谓的小试合格，是狭隘意义的合格，对于原料质量评价参考意义不大。你们就用供应商报告做放行依据吧。 这个问题是，典型的，合规概念运用混乱，在不同阶段下的合规管控是循序渐进的。不要颠乱次序，狗急跳墙，胡乱使用不恰当的方法和工具。
6、[质量保证QA]设备使用日志的问题？ 问：药品生产质量管理规范规定，设备要有使用日志，内容包括使用，清洁，维护，和维修等。问题1：设备的使用日志能否否代替使用记录？问题2：单独设计设备使用与维护记录的，是否还需填写设备的使用日志？ 答（论坛ID：yiziyuanwang）：设备使用日志的主体是设备，就像批生产记录的主体是产品；回答问题1：设备的使用日志中使用部分记录就是设备使用记录，所以不需要额外的使用记录；回答问题2：部分关键设备、复杂设备建议你们单独设置维护记录，不设置单独使用及维护记录，并填写设备使用日志；设备使用日志是记录你设备身上发生的事情，比如使用时你仅记录使用情况，用于设备产品、批号，使用时长；清洁时，记录清洁时间段；维护保养时，记录维护保养时间段以及更换配件情况等；维修时，记录维修时间段；并且在清洁时有清洁记录，在维保时有维保记录（非日常保养），在维修时有维修记录。并且最好将设备验证情况和校验情况也备注到设备使用日志中。 链接： https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=651826&extra=page%3D19%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline
7、[质量保证QA]压缩空气质量检测？ 问：D口服固体制剂D级洁净区检测压缩空气时号，是否需要检测其含油量和含水量，有文件规定么？ 答（论坛ID：莯堞）：其实，如果是洁净区，仅做动力气源，且不用做其他用途。是可以不用做的。其他情况是水、油、微生物、悬浮粒子都需要检测。洁净区内就算不接触物料，但是如果会外放也存在污染环境的风险，所以需要检测。 答：是有必要的，压缩空气除作为动力气源，控制油水，有助于保护设备。但是设备本身一般都会自带除油除水过滤器，因此，不测问题也不大。 链接： https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=652353&extra=page%3D18%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline
8、[质量保证QA]一个制剂是否可以对应多个包装规格，有依据吗？ 问：一个制剂是否可以对应多个包装规格，有依据吗？ 答1（论坛ID：ghostmr5）：你需要分压批。生产日期是一样的。比如210801-01这样就可以了。批号是一样的容易混淆和差错。所以在包装时下两个指令，两个压批甚至多个压批。相应的文件也需要升级，指令和批号的管理规程。相应的工艺规程都需要升级。 答2（论坛ID：邹生）：为防止不合理的药品规格给临床用药带来混乱，增加患者的经济负担，国家药监局一直高度重视药品规格的规范与管理。2004年，发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》，规定“药品规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量也不得大于单次最大用量。由于药品的规格及用法用量是依据上市前临床试验确定的，因此申请增加的规格一般应与同品种上市规格一致，如申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致，必须符合科学性、合理性、必要性原则，必须经过充分的论证，以免给临床合理用药造成混乱。药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据药品使用疗程确定”。2020年发布的《药品注册管理办法》第八十条规定，药品生产过程中的微小变更，持有人在年度报告中报告即可，简化了变更程序，便于持有人变更药品包装规格，有利于临床方便使用。2021年，发布了《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，第六项规定变更药品包装最小单位药品的数量，如颗粒剂每盒装A袋变更为每盒装B袋，片剂每板A片变更为每板B片，属于微小变更；2021年，发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，第九项规定变更原料药及单剂量包装制剂的包装装量，如每袋的克数，每板胶囊的粒数，每盒注射剂的支数等属于微小变更。2021年，发布了《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，制剂（3.2.P）项的包装系统中的次级包材（功能性）规定，变更包装规格属于微小变更，并规定药品包装规格应当经济、方便。中药、化药、生物制品变更包装规格均属于微小变更。 答3：没依据，你就不做了？法规没规定你要吃饭，你就绝食？
9、[风险管理]关于菌种放行的问题？ 问：生物药公司，大肠或酵母发酵生产，对于菌种这块的管控，需不需要进行菌种放行。有没有大佬帮忙解答一下，最好有法规出处哦。 答（论坛ID：求知、求智）：建好一批工作种子库，不进行相关的测试你如何保证所筛菌种的稳定性，如何保证该菌种能生产出你们想要的东西？不要遇到什么都问法规如何规定，没有具体规定的就不做了？ 正常情况下，企业应根据工艺建立菌种标准，新筛选菌种经过QC检验合格后，QA签发合格证及放行单，同意筛选后的当批次菌种进入生产环节。然后更新菌种台账或菌种谱系图，同时保证菌种储存在规定的条件及效期内。 生产时，使用部门根据签批的生产计划及生产指令领取菌种，且计数发放，菌种实行双人双锁管理，用后的菌种要集中销毁（既防止交叉污染，又避免菌种外流）。 楼主能问这个问题，说明贵公司的菌种管理不到位，缺失的管理文件很多，也无相应的记录。抓紧整改吧，等检查官现场检查时，最轻也是个主要缺陷！ 菌种筛选、菌种保存、菌种销毁、菌种领用、菌种检验、菌种放行等等都要有相应的规定文件及对应的记录。法规方面，自己看一下GMP 生物制品章节及中国药典相关部分内容！
10、[确认&验证]一个生产批次能否做多个不同的验证？ 问：目前我司有一个品种生产需做多个验证，验证的内容在不同工序。如工序12345，在1工序、2工序有变更，做工艺验证；3工序、4工序是做中间产品储存期限验证；5做生产结束做清洁验证。然后总的再做一个清洁有效期验证。成品做个分析方法验证。可以吗？这些验证能否在同一个批次做？如在生产20210101批A产品时，把这些验证都做完？需要做3个批次的就连续生产3个批次的A产品。 答（论坛ID：gongchi）：多个验证同时进行并不影响，这是常规操作过程。建议： 1、既然都进行工艺验证了，就直接进行全部参数验证，避免周期性验证时部分验证参数到期未验证； 2、识别出验证的目的，那些参数的验证，否则很容易缺失； 3、多个验证并行，做好验证及取样计划，落实分工明确，避免取样缺失。 链接： https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=651477&extra=page%3D20%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline
11、[确认&验证]关于洁净室人数的上限问题？ 问：第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。洁净室的人数规定你们用什么方法公式规定？直接按房间面积来确定人数是不是也可以，这样更简单。 答（论坛ID：安秩宁）：依据GB 50073-2013《洁净厂房设计规范》第6.1.5的第2条规定：保证供给洁净室内每人每小时的新鲜空气量不得小于40m3。即，人员上限人数=总送风量/40m3。 GB 50073-2013《洁净厂房设计规范》第4.3.5规定：根据不同洁净等级和工作人员数量，洁净厂房内人员净化用室和生活用室的建筑面积应合理确定，并宜按洁净区设计人数平均每人2～4m2计算。结合规范和生产工艺要求计算的人员上限人数。应该是人员上限人数=总送风量*新风比例/40m3。 链接： https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=652098&extra=page%3D19%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline
12、[确认&验证]关于变更验证的实施问题？ 问：在新公司发现变更洁净服的灭菌方式的变更，但是公司先进行了新灭菌方法的工艺验证，验证合格后才进行升级清洗灭菌SOP。这样是否合理？我个人的理解是，发起了变更，应该先进行洁净服的清洗灭菌SOP的升级起草和批准。然后进行验证，待验证合格了SOP才可以生效执行。 答（论坛ID：glm1024）：不要机械的理解法规，要从实际执行的角度和内在的逻辑去理解： 从实际执行层面来讲：变更未执行前，你敢百分百保证变更后的东西一定成功？你先升级了SOP在去验证，那万一变更不成功你是不是还得再升级一次SOP？与其这样不如直接先验证，验证完毕后再升级SOP。当然你也可以在前期进行非常充分的研究（这个研究有极大可能与变更后验证的内容是重复的）证明变更后的东西一定能成功。那么你先升级SOP再验证也没有什么问题，只不过这个时候你仍然需要执行验证。 从法规角度来讲：GMP 确认与验证附录 第十六条 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。 EU GMP 附录15 3.12 The completion of a successful OQ should allow the finalisation of standard operating and cleaning procedures, operator training and preventative maintenance requirements. 都没有要求在OQ前必须建立SOP，对于变更后导致的SOP升级情况虽然不一定适用，但其中的逻辑是一致的，那就是无论你是首次OQ或者是变更后的确认都不一定成功，需要依据你最终的确认报告来指导SOP升级。 链接： https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=651456&extra=page%3D20%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline
13、[生产制造]清洁验证棉签擦拭回收率试验人员要求？ 问：接受国家局检查时，检查老师的意思是清洁验证棉签擦拭现场取样人员要与回收率试验棉签擦拭人员一致以保证取样的一致性，请问哪些地方有规定必须这样呢？ 答1（论坛ID：dengjianyyy）：没有这样的规定。但是既然是上帝提出疑问，你就要想一个合理的解释。比如我们经过统一的培训，取样人员都清楚技术要点；回收率实验数据证明，该取样方法回收率较高，重复（现）性较好；清洁验证是定性判断，我们采用回收率实验的最低回收率计算允许残留量，标准制定严格等等。综上（一条或几条），不会因取样人员变化影响结果的判断。 答2(论坛ID：快活王）：严格意义上来讲，他应该这样要求：清洁验证棉签擦拭的人员应具有足够的资质。最早的时候，很多公司清洁验证的擦拭人员与方法学验证的人员是一个人，后来大家就发现搞不定了，这个人辞职了还没办法了呢。后来就有了新的理念，既擦拭的方法应该进行培训，并进行方法学验证，选择多人进行试验，选择最低的平均值作为回收率，只要使用这种取样方法就用这个回收率。但是问题来了，如何来证明一个新员工能够熟练的掌握这种擦拭方法呢？仅靠书面培训可以么？No，这里就需要使用实操来进行证明，证明该受训人能够掌握该SOP，最好的方法是对培训人重新进行擦拭回收率研究，研究后满足最低的平均值，则认可该员工具备擦拭的资质。所以，你需要给审计官证明你实际擦拭的人员具备足够的资质，能够满足你们的回收率要求。
14、[变更管理]变更制剂使用原料药供应商，是否需要进行工艺验证？ 问：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》2021年2月发布，变更制剂所用原料药的供应商，无论I状态还是A状态，均需要进行如下研究验证工作。1、说明变更的具体情况和原因。2、提供变更前后原料药的质量标准。3、对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，与制剂质量相关的关键理化性质（如晶型、粒度等）应保持一致，变更后原料药的杂质控制应符合相关指导原则的要求。4、对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、关键理化性质应保持一致，杂质控制应符合相关指导原则的要求，制剂质量应保持一致。5、对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。6、对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。7、如变更前后制剂的溶出曲线、关键理化性质等存在差异，一般需考虑进行生物等效性研究，如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。此种情形应按照重大变更管理。对以上是否可以理解为，不需要进行工艺验证？如需要进行工艺验证，法规依据是什么？ 答(论坛ID：无云007）：这个问题问的角度比较细。 不同剂型变更原料的风险不一样，尤其是通过一致性评价的品种，更要慎重，变之前做好原料的对比至关重要，建议技术部还是小试先弄一下。 像你理解的工艺验证是验证工艺，如果一个产品的工艺需要根据原料的来源来进行调整才能生产出合格的产品，那么最好是选择不变供应商以保证工艺的不变，说明这家原料还没有达到工艺要求。如果工艺不变的前提下，可以生产出合格的产品且与原来的变化不是很大，则风险相对较小，但对比不一定只对比成品，中间产品的每一步都建议对比，比如制粒的情况、重量差异的稳定性等等，都需要对比。 答2：这个没说要做工艺验证，但条条都指向工艺研究，即工艺验证。而且不是狭隘的那种无脑验证，是根据原料变化影响情况来制定针对性的验证方案。
15、[设施设备]一些杂的问题，求解惑？ 问：1.B级区、A级区空调机组加湿用的是纯蒸汽，这个纯蒸汽的使用点还需要取样吗？2.（江苏地区）夏天B级区VHP消毒，停掉空调后，开始使用VHP消毒，VHP设备没有除湿功能，生物指示剂能做合格吗？有没有哪位蒲友家使用过？3.空调系统再验证，最大进入人数，有没有必要每次都做？新风比呢？每年都做？4.空调系统——压差确认，你们做的是绝对压差？相对压差？还是都做？绝对压差只有走廊对夹层，其他的该怎么做？打孔？还是递减？5.配液罐确认时，温度均匀性有必要做吗？有搅拌。6.包装机验证，每个规格都是调试好的速度，比如10ml，速度120瓶/min，我还需要做各规格的最大、最小速度吗？ 答（论坛ID：二分之一智慧）：1、纯蒸汽是需要检测的。但是空调系统的纯蒸汽你们有取样点吗？我们用的是工业蒸汽。 2、生物指示剂能不能做合格，你要自己做过才知道。 3、空调系统再验证我觉得不需要做最大进入人数和新风比。多久时间再验证嘛你们自己评估后决定。我司B级空调系统每年都做验证。 4、压差我们自己测得是相对压差。请三方检测会测绝对压差。至于三方怎么测得绝对压差，不是很了解。 5、温度均匀性有必要做。我们因为没做有被开过缺陷。 6、验证你需要的规格及速度即可。
16、[研发注册]关于隧道烘箱风速测试问题？ 问：隧道烘箱风速测试风速在多高的位置进行采样？预热、高温、冷却段是一样的吗？ 答1（论坛ID：东北以北）：正常是两种，一个是出风面，看系统能达到多少风速。第二个是作用面，也就是瓶子的高度，看瓶子接收到的风速是多少，实际上以隧道烘箱的高度，这两个值基本差不多。 答2（论坛ID：JIANG12345）：空间有限，基本就是一个位置了。至于数值每个厂家不一样，星德科的三段分别是0.6/0.65/0.6，正负20%接受范围。
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发表于 2021-11-8 09:16:28
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