配制开始时间到配制结束时间的依据是什么？有必要在培养基模拟灌装中考察吗？

猫咪特工

今日我的朋友和他的领导起了争执，原因如下

领导要求增加培养基模拟灌装中配制开始到配制结束时间的考察，认为这是工艺中的一部分，是对微生物负载的挑战

我朋友认为这完全在扯淡，指南已经写的很明确培养基的验证范围是从产品确认无菌后，而且考察这个项目没有任何意义

最后我朋友还是屈服于领导，但是内心并不认可。

求助各位大佬，配制开始时间到配制结束时间制定依据是什么？培养基模拟灌装要增加这个项目考察吗？

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KMT

培养基模拟灌装 主要考察灌装，配液可以附带考察，没必要每次都做

猩红米罗

木木杨1 发表于 2022-4-18 12:03
另外 还有个问题  我帮我的朋友问一下

培养基模拟灌装是否需要在超过环境清场效期和配制罐灭菌效期的情 ...

其实这个问题的本质，仍然是如何定义“最差条件”。
先来看条件，什么是条件呢，其实就是“我们认可的范围”；再看最差，所谓最差，就是“我们认可的范围”中的极限值（最恶劣的值）。
超出清场效期和灭菌效期算不算最差条件呢， 首先条件对应的是效期。所以一旦超期，此条件就不成立了。这一点，在PDA TR22对于最差条件定义时也说明了，我在下面中给你标识的第一条红线——边缘条件，第二条红线部分——“最差条件并不意味着人为创造（不可接受的）操作和强制系统失败的条件或环境”。
然而实际执行过程中，很难将时间精确到小时乃至分钟。因此，人们采取了一种模糊的应对办法——堪堪过限，这样虽然超出限度值，却没有超出很多，还成功的建立了一个“最差条件”。

综上，超效期是可以这么操作的。

但是不要过度设计。因为这本身已经是在“人为创造不可接受的条件”（毕竟商业化生产时，肯定不会超期，对吧），而且过度设计带来的APS失败，并不能证明工艺的无菌控制水平是不可接受的。

猩红米罗

他领导是对的。
你朋友之所以认为毫无意义，恐怕是因为有除菌过滤单元存在吧（更可能的是你们设计的是冗余过滤，信心满满）。
首先，分析配制环节，在当前的技术条件下，很难将这个环节完全做到无菌化控制，所以大家采取的是控制微生物负载。也就是说，你的原液不是无菌的。那么时间显然是你需要考虑的因素——毕竟时间利于微生物生长。
再者，所谓挑战，即你攻我守。不是因为我守住了，你就不攻了。对于无菌工艺而言，要的恰恰就是“任你风吹雨打，我自岿然不动”。基于这一点，配制时长显然是一个挑战点，只不过绝大多数情况下这种挑战都无法撼动你的除菌过滤单元。

最后，大家都喜欢要个依据（其实我不喜欢这一点，凡事依据科学，毕竟法规也好，指南也罢，不都是人写的吗），我就找一个：PDA TR22
有2段的描述：
（1）对“最差条件”的说明：采取最差条件的意思是需要正常工作的边缘条件下对工艺条件发起挑战。根据上面的说明，配制的最大时长显然是一个边缘条件，它带来的可能的微生物扩增问题，挑战的对象是你的除菌过滤单元；
（2）对配液环节的要求：培养基通过所有的设备线，如同正常批次一样，所有生产过程中的日常程序均要实施。什么是程序？程序是参数和流程的集合，时长是参数吧。

PS：我不知道怎么把图放到段落下，你就姑且一看吧。

Doitasyoulike

培养基灌装可以挑战药液配制完成后，等待灌装这段时间以及灌装的总体持续时间，观察微生物的增长情况
工艺验证中也可以对配制完后的产品进行理化项目以及微生物考察，确定最长的等待灌装时间

战争的年代

无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。
微生物最大负载不是在细菌截留试验中做的吗？模拟灌装的话关键点是在过滤前的微生物负载需要监控吧，没必要非得放置一段时间吧，就算是挑战下实际工况的影响，放置一段时间和直接加入规定量的菌液哪个更有说服力。

庞永生

工艺商业化前都要做一下配制后的放置时限验证的，如果做过了，感觉可以不用做了，不过培养基验证可以延长灌装时间进行考察

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猫咪特工

战争的年代 发表于 2022-4-18 10:29
无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束 ...

不是7次方那个要求 是除菌过滤前10cfu/100ml

猫咪特工

庞永生 发表于 2022-4-18 11:11
工艺商业化前都要做一下配制后的放置时限验证的，如果做过了，感觉可以不用做了，不过培养基验证可以延长灌 ...

是培养基模拟灌装的再验证，有做过配制配制结束18h后的放置考察

猫咪特工

猩红米罗 发表于 2022-4-18 11:35
他领导是对的。
你朋友之所以认为毫无意义，恐怕是因为有除菌过滤单元存在吧（更可能的是你们设计的是冗余 ...

他的领导认为   配制开始到配制结束制定依据是培养基模拟灌装吗

那这个观点你认可吗

黑喵警长

我有一个朋友..
我也认为不需要做。不过听领导指挥是第一原则。

猫咪特工

木木杨1 发表于 2022-04-18 11:55
他的领导认为   配制开始到配制结束制定依据是培养基模拟灌装吗

那这个观点你认可吗

另外 还有个问题  我帮我的朋友问一下

培养基模拟灌装是否需要在超过环境清场效期和配制罐灭菌效期的情况下做，因为这样微生物负载更大，也许更有代表性

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猫咪特工

黑喵警长 发表于 2022-04-18 11:57
我有一个朋友..
我也认为不需要做。不过听领导指挥是第一原则。

是的，听领导永远是对的，所以他最后屈服了

我很看不起他，他唯唯诺诺不敢顶嘴的样子让我感觉可笑

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猩红米罗

木木杨1 发表于 2022-4-18 11:55
他的领导认为   配制开始到配制结束制定依据是培养基模拟灌装吗

那这个观点你认可吗

呵呵，这是第2个观点，对吧。
我们跳出这个问题，用一个新问题来尝试回答这个问题。
假如今天有一条新工艺准备投产，是先执行APS呢还是先执行PPQ？
当然是先APS，因为APS会告诉你，工艺的某个环节可能存在过高的无菌风险而无法接受（比如某环节的过程控制的无菌检测出现数次染菌现象），这会导致工艺需要在这个环节执行更严格的控制以降低这种事件的发生概率。draft工艺随之变更。变更源由APS的数据支持。所以，APS是可以指导工艺的。
那么第2个观点，答案就很明了了吧。

liuchaons

猩红米罗 发表于 2022-4-18 11:35
他领导是对的。
你朋友之所以认为毫无意义，恐怕是因为有除菌过滤单元存在吧（更可能的是你们设计的是冗余 ...

对个鬼，配制到除菌时限，可以自己在工艺验证里面考察，10CFU/100ml;无菌模拟真正是从从无菌段开始，即滤后

猫咪特工

猩红米罗 发表于 2022-4-18 13:25
其实这个问题的本质，仍然是如何定义“最差条件”。
先来看条件，什么是条件呢，其实就是“我们认可的范 ...

不知道“过度设计”这个理念应该如何去界定？正常培养基的微生物滋长条件要远高于一般产品，同样可能造成APS的失败，如果因为这导致APS失败是否可以判定无菌控制水平是不可接受的？

法规要求的除菌过滤前微生物限度水平应＜10cfu/100ml，此项目在PV中已经有holding time考察，在培养基中额外挑战极高的微生物水平以验证除菌过滤的性能是否多此一举？

先做APS是合理的，但并不意味着APS可以指导产品 、器具无菌前的风险，APS的范围也是确定产品无菌后才有实际意义，APS对非无菌状态下的指导意义近乎于无。就好比APS通过不代表设备灭菌性能通过一样，配制罐制定24h灭菌有效期，即使APS挑战了这个时限也不能说明任何问题。

猫咪特工

Doitasyoulike 发表于 2022-4-18 11:11
培养基灌装可以挑战药液配制完成后，等待灌装这段时间以及灌装的总体持续时间，观察微生物的增长情况
工艺 ...

是的 现在我的朋友和他领导争议点在于 除菌过滤前的配制时限是否也纳入培养基模拟灌装的考察范围内

猩红米罗

liuchaons 发表于 2022-4-18 15:14
对个鬼，配制到除菌时限，可以自己在工艺验证里面考察，10CFU/100ml;无菌模拟真正是从从无菌段开始，即滤 ...

你说得非常对~

猩红米罗

木木杨1 发表于 2022-4-18 15:42
不知道“过度设计”这个理念应该如何去界定？正常培养基的微生物滋长条件要远高于一般产品，同样可能造成 ...

借你的话继续说呢，如果是因为设计的holding time导致了APS失败，是不是反过来也证明了这个环节存在高风险，也证明了APS可以指导工艺（尤其对于一个新工艺而言）。
APS本身就可以为无菌操作的变更/评价提供手段，而且也有助于识别过程中的薄弱环节，对吧。
那么，APS都可以提供依据了，也可以帮助我们识别薄弱点了，这还不算对工艺的指导吗。总不能我都识别有风险了，我还不改，对吧。

猫咪特工

猩红米罗 发表于 2022-4-18 15:55
借你的话继续说呢，如果是因为设计的holding time导致了APS失败，是不是反过来也证明了这个环节存在高风 ...

正常产品都可以满足＜10cfu/100ml，那么设计一个微生物多不可计的前置条件是否有意义呢？

是否属于“人为创造不可接受的条件”？

这样识别出的也许不是薄弱点

猩红米罗

木木杨1 发表于 2022-4-18 16:03
正常产品都可以满足＜10cfu/100ml，那么设计一个微生物多不可计的前置条件是否有意义呢？

是否属于“ ...

满足的前提是你设计了控制措施，而不是天生就满足的，比如物料、环境、操作、设备几个因素。
撇开物料被tsa替代了，环境、操作、设备（包括它的无菌处处理）都会对原液造成微生物污染。

另，你再看一下我回复“人为创造不可接受的条件”，是在回复你的超效期问题下的。

不错，10cfu/100ml，换成tsa能也能做到吗。我们给了这么良好的条件促使它生长（原液可没有这么富营养化），时长拉的越长，不是更利于扩增吗。那这个环节不做挑战吗，不取样中控吗。
还是回到那句话，挑战，未必全都是极限的；也不是大概率明确了系统能够承受，我们就不挑战了。