实例分析仿制化药3类要完成哪些临床试验才会批准上市

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前言
2021年6月8日年江苏恒瑞的阿齐沙坦片仿制药首家获批上市，视同通过一致性评价，原研未进口国内，江苏恒瑞的阿齐沙坦片为独家品种。阿齐沙坦片是日本武田制药开发的一种血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压。
江苏恒瑞获得阿齐沙坦片的首仿的背后付出了巨大的研发投入，下面我们分析江苏恒瑞的阿齐沙坦片的申报之路，重点罗列说明阿齐沙坦片开展的临床试验情况，以及给我们带来的思考。

注册申报情况
2012年08月01日江苏恒瑞按新药3.1类（原注册分类）提交了阿齐沙坦和阿齐沙坦片的临床申请，申报了2个规格，分别是20mg和40mg。
2017年08月30日江苏恒瑞按仿制药3类提交了阿齐沙坦片的上市申请，申报了2个规格，分别是20mg和40mg。

临床试验开展情况

江苏恒瑞在提交上市申请之前，进行了大量的临床试验研究，主要包括：临床3期的安全性和有效性试验、临床I期的人体药代动力学研究临床试验和人体生物等效性研究。

2015年03月27日CDE公示了登记号为CTR20150176的临床试验，该试验专业题目为“阿齐沙坦片治疗轻、中度原发性高血压的有效性及安全性研究—随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床试验”，申报人为江苏恒瑞，招募受试者共304人，于2015年11月26日完成了试验。

2015年04月24日，CDE公示了登记号为CTR20150282的临床试验，试验专业题目为“阿齐沙坦片人体药代动力学研究”，申报人为江苏恒瑞，计划招募24人，但该试验未完成招募，申报人主动暂停了该试验，暂停的原因是根据《国家食品药品监督管理总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告（2015年第228号）》进行项目自查核查，认为该项目存在质量风险，难以通过国家食品药品监督管理总局CFDA的现场核查和审评自查。

2016年03月03日CDE公示了登记号为CTR20160112的临床试验，试验专业题目为“阿齐沙坦片人体药代动力学研究”，申报人为江苏恒瑞，招募受试者28人，于2016年04月21日完成了试验。

2017年02月21日，CDE公示了登记号为CTR2017027的临床试验，试验专业题目为“阿齐沙坦片人体生物等效性研究”，该试验主要研究了40mg/片规格的餐前餐后的BE情况，申报人为江苏恒瑞，招募受试者50人，于2017年02月11日完成了试验。

2017年04月10日CDE公示了登记号为CTR20170305的临床试验，试验专业题目为“阿齐沙坦片人体生物等效性研究”，申报人为江苏恒瑞，招募受试者36人，该试验主要研究了40mg/片规格的餐前餐后的BE情况，于2017年04月13日完成了试验。

2018年06月29日CDE公示了登记号为CTR20181005的临床试验，试验专业题目为“齐沙坦片人体生物等效性研究”，申报人为江苏恒瑞，招募受试者60人，该试验主要研究了20mg/片规格的餐前餐后的BE情况，于2018年07月16日完成了试验。

江苏恒瑞阿齐沙坦片的整个临床试验并不是一帆风顺，其中临床I期备案了2次，第1次主动撤回，第2次完成了试验；生物等效性试验共进行了3个，40mg/片规格进行了2次BE试验，第1次试验失败了，第2次成功了。一般情况下，BE试验可申请大规格免小规格，江苏恒瑞2017年4月份完成了大规格40mg/片的BE试验，2017年8月份提交了2个规格的上市申请，2018年6月份又进行了小规格20mg/片的BE试验，根据时间关系可知，江苏恒瑞申请了做大规格BE免小规格，但没有成功，因此又进行了小规格20mg/片的BE试验。在完成所有临床试验后，阿齐沙坦片成功获批。

分析总结

我们从江苏恒瑞的阿齐沙坦片整个申报过程可以发现，仿制化药3类（申请免临床的除外），需要进行的临床试验主要有3个：临床III期的安全性和有效性试验、临床I期的人体药代动力学研究试验和生物等效性试验。

江苏恒瑞从申报临床到提交上市申请历经5年，从提交上市申请到获得批准又历经4年，整个项目研发周期超过10年， 3类仿制药也可谓“十年磨一剑”。近几年随着药品审评制度的改革，药品审评效率大大提高，整个审评周期大大缩短，3类仿制药的上市周期也会得到改善，但仿制化药3类相比仿制化药4类，临床试验不仅大大增加了研发投入，整个研发周期也相对较长，建议一般小企业要慎重选择，建议考虑以规避验证性临床为目的的立项策略和申报策略来降低研发投入和缩短研发周期。

还有一个问题，如果一个品种有多个规格，我们通常都会想到做大规格的BE，免小规格的BE，但从江苏恒瑞的阿齐沙坦片这个例子来看，也不是100%的可以免。因此我们需要对不同规格制剂之间的对比，确定合适的BE方案。

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猫咪特工

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豆芽12345

十年磨一剑

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风雨中前进

mj761123

仿制药都这么艰难。。。

吕鹏霄

谢谢分享啊

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谢谢分享啊