基于法规体系下的中药质量标准研究

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一、概述

中药质量标准研究应体现质量源于设计、全过程质量控制以及基于风险理念的阶段性研究原则。注重整体性、系统性，通过研究药材、饮片、中间体、制剂的关键质量属性量质传递规律，提高质量控制水平。

二、中药新药质量标准研究的阶段性原则

根据中药的特点及新药研究的一般规律进行阶段划分便于充分认识中药的复杂性、新药研究的渐进性及不同阶段的研究侧重点，提高研究效率。临床前研究注重样品的安全性指标控制；临床研究过程中建立全面反映制剂质量的指标方法，提高药品质量的可控性；新药上市前重点考虑制剂质量标准的各项指标与确证性临床试验样品质量标准指标的一致性，制定合理的限度范围；药品上市后修订完善质量标准。

阶段划分	研究内容
IND临床试验申请	1、对中药新药用药材/饮片、中间体、制剂及辅料开展质量控制研究，建立质量标准。2、申请临床试验前，研究重点在于保证临床试验用样品的安全性。基本完成安全性相关的质量控制研究，重点对影响安全性的质控项目，如毒性成份进行研究并建立质量控制方法，质量标准涉及安全性的指标尽可能全面，以达到质量基本可控。质量研究及质量标准应逐步完善。
Ⅲ期临床试验前	1、继续开展质量研究和质量标准完善工作，如增加专属性鉴别药味、多指标的含量测定等。2、根据产品具体情况开展安全性相关指标，如重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素的研究，视结果列入标准，以更好地控制产品质量。
NDA上市许可申请	1、申请上市许可前，应加强药材/饮片、中间体、制剂及辅料、直接接触药品的包装材料的质量研究，关注生产放大过程中的质量变化，构建完善的质量标准体系，进行药品全过程质量控制。2、制剂质量标准应以确证性临床试验用样品的质量为依据拟定，以保证上市后药品与确证性临床试验用样品的质量一致性。根据产品特点，探索建立指纹或特征图谱、生物活性检测等项目。
药品上市后研究	1、药品上市后应继续积累数据，重点关注临床使用时的安全性和有效性。2、修订完善质量控制方法，建立完善全过程质量控制体系，推动药品质量不断提升。

三、中药质量标准研究内容

（一）鉴别研究常用鉴别方法有显微鉴别法、化学反应法、色谱法、光谱法等。一般生药粉直接入药的制剂应建立显微鉴别方法。化学反应鉴别法适用于制剂中含有矿物类药味以及有类似结构特征的大类化学成份鉴别。色谱法包括薄层色谱法（TLC/HPTLC）、气相色谱法（GC）和高效液相色谱法（HPLC/UPLC）。
（二）检查项建立反映制剂特性的检查方法，如处方中含有易被重金属及有害元素污染的药味或其生产过程中使用的设备、辅料、分离材料等有可能引入有害元素的，建立重金属及有害元素限量检查方法；制剂工艺过程中使用有机溶剂进行提取纯化的，质量标准中建立有机溶剂残留检查法；使用大孔吸附树脂进行分离纯化的，根据树脂类型及其可能降解产物和使用溶剂情况，研究建立提取物中可能的树脂有机物残留限量检查方法。另外，还需根据品种特点有针对性的建立质量标准检查项目，如含难溶性提取物的口服固体制剂，建立溶出度检查方法；在制剂中含量较少或在制剂处方中占比较少的药用物质成分，进行含量均匀度研究。


（三）指纹/特征图谱指纹/特征图谱研究包括建立方法、色谱峰指认、建立对照图谱、数据分析与评价、分析方法学验证等。指纹/特征图谱的检测方法、参数选择以反映制剂所含成份信息最大化为原则，通过对代表性样品指纹/特征图谱的分析，选择各批样品中均出现的色谱峰作为共有峰。优先选择已知有效/活性成份、含量测定指标成份及其他已知专属性强的成份作为特征峰，尽可能用对照品对图谱中主要色谱峰进行指认，运用液质联用技术进行中药成分分析。若中药复方成分理化性质差异大，可针对不同类型成份分别制备供试品并建立两种或两种以上指纹/特征图谱方法以反映不同类型成份信息。（四）含量测定尽可能建立处方中多个药味的含量测定方法，首选与药品安全、有效相关联的化学成份，优先选择有效/活性成份、毒性成份、君药所含指标成份等为含量测定指标。含量测定指标选择需兼顾其与工艺、稳定性的相关性。含有提取挥发油的工艺，需进行挥发油总量或相应指标成份的含量测定方法研究。

四、建立中药全过程质量控制体系

中药全过程质量控制体系贯穿于中药新药研究的各阶段，体现质量传递的核心内涵。从中药材源头控制，即对药材基原、产地、野生资源、采收加工、炮制、贮藏等影响中药材质量关键环节进行把控。

（一）药材、饮片质量标准研究建立药材的专属性鉴别方法，保证药材来源准确，对新药材、易混淆药材、难以确定基原的药材进行物种鉴定；易混淆品进行伪品对比研究，例如金银花与山银花；多基原药材进行基原鉴定研究固定基原；结合药材种植过程中农药、熏蒸剂的使用情况，必要时在质量标准中建立外源性污染物检测项目。
（二）中间体质量标准研究结合制备工艺特点，研究中间体（如生药粉、浓缩液、浸膏等）的质量，特别是直接用于药物制剂的中间体，研究其理化性质、关键质量属性传递。如为液体和半固体，确定性状、相对密度、pH值、澄明度、流动性、总固体等关键质量属性；直接入药的生药粉，重点关注粒度、粒径分布及混合均匀度等；如为浸膏粉，对其流动性、堆密度、溶解性、吸湿性等进行研究。

（三）制剂质量标准研究根据不同剂型特点和要求建立相应的质量控制项目以表征所选剂型的特点。参照现行版《中国药典》制剂通则的规定设定关键控制指标。选择有效（活性）成份、毒性成份和其他指标特征明显的化学成份等作为检测指标，关注易挥发性、热敏性成份在干燥、灭菌过程中由于高温或受热时间过长造成的成份损失等影响。

（四）化学成分分析根据制剂特点开展系统的化学成分研究，结合处方药味化学成分文献数据，了解各成分化学类别、结构、含量以及分析测定方法。重点关注与中药安全性、有效性相关的化学成份，关注处方君药、贵细药、毒剧药的化学成份。结合药效学、网络药理学、药代动力学研究数据对确定工艺所得的药用物质进行有针对性的研究，识别关键质量属性。

五、结语与展望

中药制剂具有多成分、多靶点、物质基础复杂、作用机理不明确的特点。目前国内质量标准研究不够深入，已上市品种存在大量的“僵尸文号”，处于低水平重复、同质化竞争阶段。

近年中药政策利好，国家已将中医药传承创新发展上升为战略层面，随着“三结合注册审评体系”的落地实施，“以临床价值为导向、注重人用历史，全过程质量控制”的研发理念得到推广。未来我们在中药质量研究过程中需将工艺研究、质量标准、药效学、毒理学、临床研究等各环节有机结合，建立阶段性框架思维。同时借鉴国际先进经验，学习欧盟EMA、美国FDA、日本汉方植物药监管和新药申报要求。运用现代科学技术加强中药物质基础、作用机制研究，使中药质量标准的制定能够“以患者为中心、临床价值为导向”，体现“现代分析技术、网络药理学、代谢组学、靶点研究、药效学”的综合研究结果，实现真正意义上的传承创新！

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