【奥格杯】GMP三境界

阿郎2021

【奥格杯】GMP三境界

作者：阿郎

GMP十年，也是我和GMP打交道最多的十年。刚大学毕业时，一直从事药品的研发工作，做过药物制剂、药物分析、药理毒理、药品注册、药物临床等，前15年时间从来没想过有一天会去做质量工作，会有一天和GMP有如此深的结缘。借用王国维《人间词话》里“人生三境界”的说法，我所经历的GMP大致也有相同的“三境界”，从边学边做，独立承担，到游刃有余，我和GMP共成长。

一、第一境界——昨夜西风凋碧树，独上高楼，望断天涯路

出自北宋的晏殊《蝶恋花·槛菊愁烟兰泣露》。诗词大意：昨夜的风非常的大，把绿色的树叶都刮落了，用来形容当时局势的动荡不安，而作者也为自己的前途感到迷茫堪忧，所以才会独上高楼，想要望尽天涯海角，寻找自己的方向。第一境界所说的就像是涉世未深的小孩，对未来充满了憧憬，但又感到很迷茫，孤独而不知前路几何。

十年前，我刚到药品生产部门，就负责一个生物制品车间的建设。当年做GMP，因为刚接触GMP，真是边学边做，所谓“无知者无畏”。

印象还是很深刻的，因为是现企业从来没做过的新生物药的原液生产车间，一没人员，二没技术，一切都要从头开始。我是唯一有生物制品七年研发和生产经验的技术人员，我被任命为车间主任。我得先组建团队，于是到我母校沈阳药科大学、中国药科大学、遵义医学院等生物相关专业招收了10名大学生。开始带着这些新人在实验室里先解决产品的生产工艺、中试放大、收率提高的问题，最终获得生产批文。

后面就是建设新车间，迎接新版GMP认证检查。还记得当时建车间时，受已建建筑条件和面积受限，硬是把一个车间分隔成了两个部分，一半是D级的粗制工序，另一半是精制一（D级）和精制二（C级）工序，中间隔了一条普通级的走廊。粗制工序生产出来的半成品，从洁净区传出来到普通区，再传到精制一洁净区，这样的设计从今天来看是有缺陷的。还有就是，因场地有限，粗制的匀浆、冻融、离心等几个步骤是放在一个大通间里操作的，没有相对分开房间隔开操作，特别是没有考虑生物安全对人的影响。还有两步病毒灭活，从设计上没有充分考虑病毒灭活前、病毒灭活后的房间相对隔离。

但因当时自己是车间主任，只能边看GMP条款、边自己理解、边去设计和实施，感觉一切GMP的事情都是自己一个人的责任。公司质量部人员也没有生物制品方面的经验，他们参与的也少，我也只能像打了鸡血一样，全部承包。先是构建文件体系，带着10位大学生，白天监督施工现场和做试验，晚上组织大家写文件，那时连着有三个月左右，天天忙到晚上12点才放大家回去休息，光文件也写了300多份，还修改了四五遍后才能成稿签批。车间的琐事特别多，生产设备的采购，基本都是进口的；物料、耗材等准备，如原材料联系供应商，层析介质、过滤器、一次性容器、消毒液、洁净服等；房间号及铭牌制作；设备状态牌；采购到位设备的固定位置的定置和相关验证；不锈钢制品量尺寸和定制到位；最后小到一个标识标签的打印和粘贴等等。记得很清楚，空调间和制水间刚施工完，卫生都是我带着10个大学生一起搞干净，既有心累也有身累。在GMP认证前的10天左右，我基本天天没日没夜泡在车间里，反复检查现场是否有疏漏，文件、记录、台账等也是一遍又一遍地仔细核对，生怕哪个环节疏忽没做到位。

最终，GMP检查顺利通过，现场专业过硬地解答、文件记录完整、车间操作熟练还是获得检查老师的肯定。应该说，回忆这次GMP认证，当年新版GMP刚颁布实施不久，生物制品检查也不是检查老师的强项，我只是结合专业以自己的理解去实践了GMP的皮毛，但对一个新产品自己全方位负责工艺研发、车间建设、GMP认证（包括制造、技术、文件、公用工程、包装标签等），也是对个人挑战最大、成长最快、收获最多的一次难得的经历。

阿郎2021

二、第二境界——衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴
出自北宋柳永《蝶恋花·伫倚危楼风细细》。诗词大意：描述的是爱情、相思，把主人公饱受相思之苦，变得憔悴消瘦描写的淋漓尽致。估计，也只有柳永可以做得到。第二境界跟爱情和相思并没有太大的关系，王国维想表达的是，在这个人生阶段，在追逐人生目标的道路上，并且为之艰苦奋斗，坚持不懈，变得憔悴消瘦也无怨无悔，说得是决心和毅力。
在我任QC部经理期间，对GMP有更深一些的理解。因为涉及检验的技术，结合专业就对GMP有更多的独立思考，敢于担当，渐入佳境。
QC检验，我所在的公司有接近200个品规、11个剂型、300多种原料、辅料及包装材料等，检验包括取样室、收样中心、仪器室、无菌理化室、非无菌理化室、微生物室、包材检验室、动物房、留样室、质量研究中心10个科室，因此GMP涉及的范围就特别的广。QC部承担物料取样、检验、放行，水及公用介质检验和环境监测，中间产品、成品检验，留样、稳定性考察等工作。部门制定有包括质量标准、操作规程、记录等各种文件，实施对取样、留样、检验等OOS/OOT、偏差调查等。
QC部负责根据中国药典、国家药品标准及各种法规要求制定高于国家标准的原辅料、包材、工艺用水、成品等企业内控质量标准。制定了相应的取样操作程序，并对取样人员进行培训确保其熟悉取样操作和取样流程，防止在取样过程中样品被污染的风险。检验人员依据相应的检验操作程序进行检验，检验记录涵盖检验过程中样品称量、仪器名称、试验操作、结果计算等信息，检验记录受控管理。QC部经理根据取样、检验、检验报告书等情况对物料使用做出转授权放行决定。
QC部还制定了标准品、配制试液、滴定液、标准溶液、培养基、菌种等相关管理程序或标准操作程序，具有相关配制、分发、使用、销毁等记录。根据工艺用水和洁净室管理制度对工艺用水和洁净室（区）进行定期质量监测。制定了OOS/OOT调查处理操作程序，对超出标准的检验结果均经过调查并提出相关防范措施。制订了留样管理和稳定性考察管理程序（包括影响因素考察、加速稳定性、长期稳定性、持续稳定性），设立了留样室和专职留样管理员，负责留样室设施和留样、稳定性考察产品的管理。企业一般都会配备原子吸收、GC-MS、LC-MS、高效液相色谱仪、红外色谱仪、薄层扫描仪、气相色谱仪、紫外分光光度仪等先进仪器，以满足各类物料和制剂成品质量控制的需要。制定了各类仪器的使用维护保养操作程序和建立了仪器使用维护保养记录，并由省、市级质量计量检测单位定期进行校准检定工作。对含量测定、有关物质检查、微生物限度、无菌、内毒素等分析方法进行确认或回顾性确认以确保检验方法合理、可靠，能有效监控产品质量。
我在任QC经理的三年时间内，经历过6次GMP认证及现场检查。每次认证前，都是一次难得的历练和成长。首先需要制订部门级的迎检方案，包括迎检领导小组，管理人员的工作职责，各科室的受检负责人和工作分工，QC可能现场检查路线，文件及记录准备，还有现场迎检的注意事项，充分准备才是成功的一半。其次，在检查前两周，需要安排两到三次部门内自检，包括历次检查存在问题、被检查产品批次情况、GMP检查注意事项、上一次QC检查存在问题的回顾等。对各科室的现场，还会列一些检查重点，比如菌种、培养基（微生物）、对照品（仪器）、稳定性（留样）、内毒素（生化）、标化（化测）、取样、分样、试剂（综合包材）、中间产品、水及环境监测等；文件记录重点的核对，包括质量标准、药典、SMP、SOP、批检验记录、OOS、记录台账、稳定性、检验方法验证、中控记录等。最后，会和各科室协商，现场检验工作的安排和细节注意点，各受检岗位人员可能会问到问题及如何解答的汇总、现场抽查问题准备情况，保证迎检训练有素、有条不紊、万无一失。

阿郎2021

三、第三境界——众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处
出自南宋辛弃疾《青玉案·元夕》。诗词大意：描述的是一个人为了实现心中的理想，跋山涉水，奔走千里，然而一直没有进展，在最暗的时刻终于等来了黎明的曙光，突然的一个回首，发现要寻找的梦想就在眼前，苦苦追寻后，终于迎来了惊喜，告诉我们，只要努力、用心，总有一天会获得成功。这一境界表明立志追逐的，在足够的积累后，量变成为质变，不经意间已实现当初的梦想。
做药品质量工作，真需要“胆颤心惊，如履薄冰”的谨慎和担责精神。记得我前一任质量领导，出于职业发展跳槽到了另一家知名的保健品公司。所以，药品的质量管理压力，是比食品、保健品、医疗器械、化妆品等更大的职业压力。制药行业经常调侃质量人员，是“操着卖白粉的心，挣着卖白菜的收入”。有时我和认识较熟悉的一些原药品监督主管领导交流，他们也有共同的体会，比如原来在药品科，忙得一沓糊涂还得不到领导的认可，一调到保化或械化科，紧张的心情终于放松下来，还可以有时间泡泡茶、看看报，和被监管的保健品、医疗器械、化妆品企业交流也明显没有那么大压力，一切还是因为药品的风险最大。我第一次接过质量受权人的职位，是接也不行、不接也不行，内心也是斗争纠结过很长一段时间，在遇到一些生产质量较大的问题，更是一宿一宿睡不着觉，白头发多了很多。
制药行业前几年曾经出现过毒胶囊曝光事件。不良商家用皮鞋或其它劣质皮革、皮制品去制作空心胶囊，给整个制药行业抹黑，也给这个行业后续几年带来深远的恶劣影响。我们厂当时也非常紧张，但应对及时高效，结果还是不错的。为严控药品安全与质量，首先严控物料源头管理，我厂一直选择行业内信誉最好的江浙某胶囊企业的产品，现场审计合格后作为我厂空心胶囊的合格供应商。我厂优选行业龙头企业物料，虽然支付成本费用较高，但质量过硬，从物料源头把住了质量第一道关；其次，严控入厂物料质量，采购先进检测设备，QC部专门购置了原子吸收分光光谱仪，对内包材“铬”等项目进行严格检验；第三，保证物料及产品质量，对已采购的库存物料及成品批批全检，共检验了三百多批次，未发现药品质量及安全风险，重金属“铬”检验结果均远低于国家制定的应不超过2mg/kg的标准限度；最后，对于委托检验项目，严格按相关规定执行，与具备相关资质的单位签订委托检验合同、备案后送检，没有发现不合格标准的胶囊产品。从而说明，一个企业具有良好的品牌、口碑，是几十年如一日对质量底限的坚持，是背后有共同价值观的企业质量文化的支撑，是企业一代又一代有良好职业道德和职业素养人的传承和薪火相传。
我在担任质量受权人的8年期间，经历过大大小小行业及企业质量事件的处理，经历过全厂19个车间GMP首次认证、5年再认证、GMP符合性检查共39次的现场检查，经历过FDA品种检查申请、世卫组织WHO品种检查获批整4年的磨练，经历过二十几个新药、仿制药、一致性评价品种、受托和委托品种的注册现场核查，经历过一年15次以上的许可检查、专项项目，集采品种、注射剂、生物制品、短缺药品等飞检，例行监督检查等，因为企业质量管理体系的持续改进和不断完善，基本能做到面对GMP检查游刃有余。

阿郎2021

从2019年至2014年期间，我还有幸参与了一个新厂的建设。为此，广东质量受权人专委会的“药品质量受权人”杂志还有一本专门介绍我公司建新厂的《建厂记》（77页），分为理念篇、建厂篇、团队篇三部分，详细总结了建新厂的整体情况和参与个人的感受。我们公司在新厂建设之初，企业决策者就从现代工业文明发展的角度诠释制药业的发展和创新，倡导“无菌制剂要学华瑞，非无菌（固体制剂）要学西安杨森”的制剂理念，定位“国内一流、国外先进”，提出工厂建设要围绕“工艺先行”的设计原则，建设始终服务于工艺。从工艺内核开始，倒推设备需求、厂房布局以及整个园区的建筑规划，新厂环环相扣，使产品及制造工艺科学合理性得到完整的展现。结合国内外GMP，公司建设团队多次到国外先进制药公司进行实地考察，整个新厂由德国设计公司按照国际标准设计，体现了国际GMP的最先进设计理念和技术水平，比如建设的第一条无菌冻干粉针剂生产线，采用了冻干机自动出进料系统、洁净空气在线监测系统、配液罐在线清洗灭菌系统、联动RABS隔离系统、灭菌VHP系统、物料密闭转移系统、全自动立体仓库等均为国际先进技术。
从2012年做质量至今，我还经常和同行间交流学习。行业内，我有空会听听研发有关的程增江博士主持的“同写意”，GMP就是张金巍张总主导的“蒲公英”，自己还和制药工程ISPE（中国区）原主席雷继峰雷总共同编写过GMP附录“工艺验证解读及案例分析”培训课件，近两年疫情原因，线上也会经常听听“药视网”、“药安会”、“允咨读书会”、“药融圈”等专业和行业专家交流的培训。另外，还与西安杨森、正大天晴、中美华东、深圳致君、华北制药等知名药企交流往来，现场探讨质量管理、生产管理、质量控制等专业知识和经验交流；我曾创建并主持过制药界的一个微信“质量注册群”，邀请各药企负责人、质量负责人等主要人员参与，群规模曾达200人以上，分享行业最新政策及相关解读、专业文献等，群内时常对争议问题进行探讨，促进大家共同进步。我也在工作之余，在多家微信公众号发表了40多篇GMP及制药技术、行业动态等文章，分享行业经验，为药品行业的健康发展付出自己的一份微薄之力。
回顾10年GMP经历，自己从最初的懞懞懂懂，经历过研发、技术、生产、注册、QC、QA等角色转换，成长为现在的质量受权人，尝遍了制药行业的酸甜苦辣，既有蜕变也有历练。就以罗曼·罗兰的一句话做为结束语，“世上只有一种真正的英雄主义，那就是认清生活的真相后依然热爱生活。”制药行业是一个治病救人、有意义的行业，以此和还奋斗在制药一线的同仁人共勉！
（写于2022年11月12日）

清雅居leon

这份实打实的实干经历很难得，楼主为你点赞，制药行业也需要你们这种实干有经验的人把守好质量的大门。

wzzz2008

这是换了个马甲，还是把邻居的贴子直接拿来了？

阿郎2021

我写的，我自己的马甲

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xqliu

还不错，坚持下去，跟定大佬，风光无限好。

wl765533600

点赞点赞，郎老师GMP经验真是相当丰富，《建厂记》能否分享学习一下

验证师

厉害，能写出来就能让自己再上了几个台阶。

阿郎2021

wl765533600 发表于 2022-12-06 15:48
点赞点赞，郎老师GMP经验真是相当丰富，《建厂记》能否分享学习一下

可以到我的微信公众号：阿郎的银河。建厂记有三篇文章了

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wl765533600

阿郎2021 发表于 2022-12-7 12:26
可以到我的微信公众号：阿郎的银河。建厂记有三篇文章了

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流火如夏

【奥格杯】GMP三境界
https://www.ouryao.com/forum.php ... &fromuid=369017
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
一模一样

莫西干的发乳

IVD行业的两年新人QA，看了楼主的文章，深感佩服，又觉得自己的浅薄，真的需要学习的还有太多太多。。

普子

阿郎2021 发表于 2022-12-6 11:57
我写的，我自己的马甲

有点东西，厉害了！

oО星辰﹏

谢谢分享        

wanshunzhi

好                              励志啊

西窗烛

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