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原文阅读： 伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，用于治疗由曲霉菌、尖端赛多孢子菌和镰刀菌等引起的侵袭性真菌病( invasive fungal disease，IFD) ［1］。多 项研究［2 － 4］表明伏立康唑的疗效和不良反应与其血药浓度有关。伏立康唑在成人体内呈非线性药动学代谢，且 CYP2C19 基因型、合并使用影响 CYP450 代谢酶的药物等多种因素均会影响其血药浓度，从而导致伏立康唑血药浓度个体差异较大［5］。因此在临床使用过程中有必要进行伏立康唑治疗药物监测( therapeutic drug monitoring，TDM) 。我院在 2016 年建立了伏立康唑血药浓度的 HPLC 测定方法并将其应用于临床。现将该方法的初期临床应用情况进行分析，旨在提高伏立康唑治疗的有效性，保障患者的用药安全。 1 对象与方法 1． 1 研究对象 2016 年 7 月至 2017 年 11 月在本院住院期间及出院后使用伏立康唑治疗 IFD 的患者。纳入标准: ①监测伏立康唑血药浓度至少 1 次; ②用药前 ALT 和 AST 均 ＜ 3 倍正常范围上限; ③采血当天血药浓度达稳态，即患者使用负荷剂量时连 续用药至少 2 d，未使用负荷剂量时连续用药至少 5 d。不满足上述条件的患者将被排除。 1． 2 血样采集和测定方法用 EDTA 抗凝管采集 2 mL 静脉血，血样前处理方法和色谱条件参考文 献［6］。经改进，流动相组成及比例改为甲醇-乙 腈-水( 30∶ 25∶ 45) ，线性范围是 0． 2 ～ 16 mg·L － 1， r = 0． 999 3，其余色谱条件和血样前处理方法均不变。
1． 3 确定伏立康唑参考治疗窗 PASCUAL 等［2］的 一项回顾性研究表明伏立康唑血药浓度在 1 ～ 5． 5 mg·L － 1之间能够达到治疗效果并降低相关不良反应的发生率，所以本研究也采用该范围作为参考治疗窗。 1． 4 收集患者资料 通过信息系统查阅患者住院病历，记录患者的相关信息，包括: ①基本资料，即患者的性别、年龄、体质量、感染部位和原发疾病; ②伏立康唑的用法用量、疗程以及合并用药; ③用药前后患者的临床症状和相关检查结果; ④不良反应的发生时间、临床表现、处理措施及转归。
1． 5 判断伏立康唑相关不良反应及其严重程度 采用 Naranjo 评估量表［7］判断药物与不良反应之间的相关性，并参考美国国立癌症研究所制定的药物严重不良事件定义指南［8］判定不良反应的严重程度。
1． 6 在伏立康唑 TDM 指导下的用药建议 临床药师在伏立康唑 TDM 指导下向患者的主管医师提出个体化用药建议: ①当患者的伏立康唑血药浓度 ＞ 5． 5 mg·L － 1和/或出现伏立康唑相关不良反应时， 建议结合患者的临床表现减少剂量和/或增加其他 对症处理; ②当患者的伏立康唑血药浓度 ＜ 1 mg· L － 1且疗效不佳时，建议增加剂量。
1． 7 统计学处理 采用 Excel 2010 软件录入并整理数据，核实后导入 SPSS 20． 0 软件进行统计学处理。因计量资料不服从正态分布，故数据采用中位数 ± 四分位间距( M ± Q) 表示。两样本均数比较采 用 Mann-Whitney U 检验。当 P ＜ 0． 05 时判断差异 有统计学意义。
2 结果 2． 1 患者的基本信息和临床特征 本研究共纳入 49 例患者，其中男性 37 例，女性 12 例，年龄( 64 ± 14) 岁，体质量( 63 ± 19) kg。49 例患者中，原发疾病为呼吸系统疾病 30 例，癌症 9 例，外伤 5 例，肾病综合征 5 例; 真菌感染部位包括肺部( 44 例) 、尿路 ( 1 例) 、肺部 + 尿路( 2 例) 、肺部 + 血液( 1 例) 和尿 路 + 血液( 1 例) ; 真菌培养阳性率为 61． 5% ( 24 / 39) ，G 试验阳性率为 31． 2% ( 5 /16) 。
2． 2 TDM 结果 本研究共收集了 49 例患者的 57 例次谷浓度数据。其中，谷浓度 ＜ 1 mg·L － 1者 9 例 次( 16% ) ，中位数是0． 62 mg·L － 1( 0． 51 ～0． 82 mg· L － 1 ) ; ＞ 5． 5 mg·L － 1者 6 例次( 10% ) ，中位数是 7． 32 mg·L － 1( 6． 21 ～ 9． 25 mg·L － 1) ; 在治疗窗范围内者 42 例次( 74% ) ，中位数是 2． 36 mg·L － 1( 1． 02 ～ 5． 49 mg·L － 1) 。发生肝损害的患者血药 浓度为( 3． 34 ± 3． 18) mg·L － 1，未发生不良反应的 为( 1． 99 ± 2． 52) mg·L － 1，两者间差异无统计学意 义( P = 0． 319) 。
2． 3 伏立康唑相关不良反应 49 例患者中 9 例 ( 18% ) 出现伏立康唑相关不良反应，均为肝损害。肝损害的发生时间、严重程度、处理措施及转归见表 1。可见，肝损害发生于用药后第 2 ～ 6 天，严重程度为 1 ～ 3 级。加用保肝药、减少伏立康唑剂量或停用其他可疑药物后，患者的肝功能均好转。
2． 4 在伏立康唑 TDM 指导下的个体化用药建议 临床药师针对 15 例患者提出了个体化用药建议，其中包括 9 例出现伏立康唑相关肝损害的患者，2 例 谷浓度 ＞ 5． 5 mg·L － 1且未发生不良反应的患者，和 4 例首次 TDM 结果低于参考治疗窗且疗效不佳的患者。用药方案具体调整内容和 TDM 结果见表 1、2。经调整用药方案后，患者的肝功能和病情均好转。
9 例患者的伏立康唑用法用量: 用药频次均为每 12 h 1 次; 患者 P1 每次 400 mg，其余患者每次 200 mg; 患者 P1、P7 和 P9 的用药途径为口服，其余患者为静脉滴注。
3 讨论 多项研究［2，4，9 － 10］结果显示，伏立康唑的疗效与其血药浓度有关，较低的血药浓度通常导致 IFD 治疗失败率升高，根据伏立康唑 TDM 结果调整剂量有助于提高治疗有效率。在安全性方面，目前认为伏立康唑血药浓度与神经毒性关系较为明确，血药浓度较高的患者通常更容易出现神经毒性［11］。但伏 立康唑血药浓度与肝脏毒性的关系则存在争议，一 些研究［11 － 12］结果显示两者相关，但也有研究［13］发现两者无明显关联。本研究中 4 例血药浓度 ＜ 1 mg· L － 1且疗效不佳的患者，伏立康唑剂量加倍后病情均好转，其中 2 例患者再次监测的血药浓度在参考治疗窗内。上述结果与文献［2，10］报道一致，进一步证明了伏立康唑血药浓度与其疗效之间的关联性。 但是，本研究中还有 9 例患者出现伏立康唑相关肝损害，大多数患者的伏立康唑血药浓度低于推荐治疗窗上限，统计结果表明发生与未发生肝损害的患 者伏立康唑血药浓度之间的差异无统计学意义。得出此结论的原因可能是纳入的样本量较少，也可能是伏立康唑相关肝损害与游离血药浓度［14］等其他因素关联性更强。本研究后期将进一步收集更多样本，并建立伏立康唑游离血药浓度测定方法，综合分析伏立康唑相关肝损害的危险因素。9 例发生肝损害的患者加用保肝药、减少伏立康唑剂量或停用其他可能引发肝损害的药物之后，其肝功能均好转。 据此，可以认为在临床使用伏立康唑期间，患者如果出现肝损害，可先在血药浓度监测的基础上对症治疗，避免因贸然停用伏立康唑而造成真菌感染进一 步加重。
本研究将伏立康唑血药浓度监测方法应用于临床，观察并总结了在临床实践中伏立康唑 TDM 对于个体化用药的作用。虽然不能认为伏立康唑相关肝损害发生与其血药浓度有关，但伏立康唑 TDM 对于提高疗效、避免因伏立康唑相关不良反应而停药起到了积极作用。
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发表于 2023-8-18 09:05:35
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