新型隐球菌脑膜炎患者的抗真菌治疗分析与药学监护

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       新型隐球菌脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染，由新型隐球菌感染引起，病情重，病死率高［1］。该病起病隐匿，进展缓慢，且易复发，需长期应用抗真菌药物治疗［2］。因此，如何在长期治疗过程中保证药物的有效性和安全性，成为临床所关注的问题。本案例的患者是一位免疫功能正常且无其它基础疾病的中年男性，以头痛、头晕为首发症状。 临床药师通过参与临床，在治疗过程中协助医生制定用药方案，对患者进行药学监护，提高了患者用药的有效性和安全性。

1 临床资料

      患者，男，51 岁，体重 70 kg。反复头痛、头晕 1 月 余。半月前曾于外院就诊，考虑隐球菌性脑膜炎，予两性霉素 B 脂质体、氟胞嘧啶( 剂量不详) 抗真菌治疗。患者头痛稍缓解，复查仍有新型隐球菌少许。现求进一步诊治就诊我院。住院日期: 2018 年 3 月 23 日～4 月 17 日。入院辅助检查: 血常规: 白细胞总数 6．39×109 ·L－1，血小板计数 282．00×109 ·L－1，红细胞总数 4．64×1012 ·L－1，血红蛋白浓度 142．00 g·L－1。尿常规: 白细胞计数 20．00 个·μL－1。生化: 钾 3．35 mmol·L－1，钠 134．00 mmol·L－1，氯 94．30 mmol·L－1。低密度脂蛋 白胆固醇 3．68 mmol·L－1。尿素氮 10．40 mmol·L－1，肌 酐 109．00 μmol·L－1。既往史: 无特殊。个人史: 从事农业职业，家里饲养鸡鸭等家禽。入院诊断: 隐球菌性脑膜炎。入院后予两性霉素 B( 35 mg ivgtt qd) 、伏 立康唑( 200 mg ivgtt q12h) 、氟胞嘧啶( 1．5 g po qid) 进 行抗真菌治疗，甘露醇( 125 mL ivgtt q12h) 降颅内压， 醒脑静( 30 mL ivgtt qd) 、奥拉西坦( 4 g ivgtt qd) 、复方 氨基酸( 18AAII) ( 250 mL ivgtt qd) 、水溶性维生素 ( 1 支 ivgtt qd) 支持治疗。抗真菌治疗经过见表 1。

2 分析与讨论

2．1 抗真菌治疗方案

       目前，抗真菌治疗是新型隐球菌脑膜炎的主要治疗手段，早期、足量、足疗程使用抗真菌药物可以有效改善新型隐球菌脑膜炎患者的预后［3］。美国感染病学会( IDSA) 2010 年更新指南《隐球菌病治疗临 床实践指南》( 以下简称 IDSA 指南) 针对3种人群: HIV 感染者、器官移植受者、非HIV 感染非移植受者，分别给予了治疗推荐。治疗分为诱导期、巩固期、维持期 3 个阶段［4］。本例患者属于非 HIV 感染非移植受者，按照 IDSA 指南推荐，诱导期应首选两性霉素 B 联合氟胞嘧啶，巩固期和维持期使用氟康唑治疗。而本例患者入院后，医生采用了两性霉素 B 联合氟胞嘧啶和伏立康唑的诱导治疗，巩固期和维持期继续使用伏立康唑。目前，国内外对伏立康唑的推荐适应证为: 侵袭性曲霉病，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染以及足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染，尚未批准用于新型隐球菌感染的治疗［5］。那么，在抗真菌治疗方案中使用伏立康唑是否合适呢? 伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物，抗真菌谱广、生物利用度高、安全且可有效透过血脑屏障［6］。2008 年 IDSA 发布的《曲霉病的治疗》中提到，伏立康唑在脑脊液中的浓度约为血浆浓度的 50%［7］。近年来，伏立康唑的药代动力学研究也显示其有良好的脑脊液透过率［8-11］。另外，许多对新生隐球菌的体外药敏试验显示［12-14］，与氟康唑、伊曲康唑及两性霉素 B 相比，伏立康唑的抗菌活性最优， 且耐药现象较少见。动物实验及隐球菌病的临床应用报道［15-17］提示伏立康唑对于隐球菌病具有潜在的疗效及独特的优势。2018 年我国《隐球菌感染专家共识》中有推荐伏立康唑与两性霉素 B 或氟胞嘧啶 联合治疗［18］。同时，越来越多的报道［17，19-20］发现， IDSA 指南的标准方案在部分患者中效果不佳。同样，该患者此次入院前在外院给予过两性霉素 B 联 合氟胞嘧啶治疗，也未达到预期的疗效。因此，在本次治疗中加用伏立康唑辅助两性霉素 B 进行抗真菌 治疗，临床药师认为是合理的，但需要密切关注治疗效果以及不良反应。

2．2 药学监护点

2．2．1 两性霉素 B 的不良反应

     两性霉素 B 的不良反应主要体现在泌尿生殖系统、代谢内分泌系统、 血液系统等。几乎所有的患者都会出现不同程度的肾功能损害，表现为尿素氮和血肌酐升高、尿比重下降、尿渗透压升高等。可能的作用机制为两性霉素 B 造成肾血管收缩，从而引起肾缺血性损伤，形成远端小管膜内孔隙，最终导致肾血流量减少［21］。由于许多患者对两性霉素 B 的不良反应不耐受，因此，通常会根据患者的情况给予小剂量爬坡治疗。静脉滴注时，一般先试以 1 ～ 5 mg 或 按 体 重 一 次 0． 02 ～ 0．1 mg·kg－1给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加 5 mg 直至达到治疗剂量。2018 年《隐球菌性脑 膜炎诊治专家共识》推荐诱导期首选低剂量两性霉素 B( 0．5～0．7 mg·kg －1 ·d－1 ) 治疗非HIV/AIDS 相关隐球菌性脑膜炎，具有较好的疗效和安全性［18］。该患者体重 70 kg，治疗剂量为 35～49 mg·d－1 。医生考虑到该患者在外院已使用过两性霉素 B 脂质体，因此入院后即给予治疗剂量的两性霉素 B 35 mg ivgtt qd 进 行诱导治疗，用药 1 d 后便出现尿素氮和肌酐升高， 随即减量至 30 mg ivgtt qd，尿素氮和肌酐仍偏高，继续减量至 25 mg ivgtt qd，最后以 30 mg ivgtt qd 为治疗剂量，较标准剂量低。临床药师认为，由于两性霉素 B 脂质体进行了结构改造，降低了肾毒性。因此， 由两性霉素 B 脂质体转换为两性霉素 B 普通制剂 时，仍建议使用小剂量爬坡治疗。若尿素氮超过正常 1 倍或肌酐高于 265 μmol·L－1时，应考虑隔日给药或暂停给药，等指标恢复后再从低剂量开始重新用药。同时，低血钾也两性霉素 B 常见的不良反应， 原因大多为肾小管酸中毒，从而使钾离子排泄增多［22］。患者在用药过程中血钾一直偏低，因此，建议医生给予患者口服补钾，医生采纳。同时嘱咐患者多食含钾食物，如香蕉、甜橙、西瓜等。患者住院期间的肾功能指标和血钾浓度见表 2。

2．2．2 氟胞嘧啶的不良反应

      氟胞嘧啶为抗真菌药，主要是干扰真菌细胞中嘧啶生物合成。一般单用效果差，通常与两性霉素 B 合用增强疗效［1］。剂量为 1．0 ～ 1．5 g·d－1，qid。常见的不良反应为胃肠反应和抑制骨髓造血。该患者在治疗过程中出现恶心、呕吐症状，考虑为氟胞嘧啶的不良反应。因此，建议医生将氟胞嘧啶由 1．5 g po qid 减量至 1．0 g po qid。减量后，患者恶心、呕吐症 状缓解。

2．2．3 伏立康唑的用药教育

      该患者出院继续服用伏立康唑 200 mg po bid 进行巩固维持治疗，应对患者进行用药教育。嘱咐患者伏立康唑分散片应在饭前 1 h 或饭后 1 h 服用，使用期间注意观察是否有皮疹或视觉障碍不良反应，有即停药就诊，定期复查肝功能。

3 结论

       新型隐球菌脑膜炎是深部的真菌感染，其临床表现与结核性脑膜炎颇相似，因此临床常易误诊［1］。 诱导期选择两性霉素 B 联合氟胞嘧啶，巩固和维持期选择氟康唑成为治疗新型隐球菌脑膜炎的标准方案。然而，随着两性霉素 B 和氟康唑的耐药率上升， 临床上面临着采用标准方案效果欠佳的问题，亦或是患者对药物不耐受、药物短缺不能使用标准方案治疗。因此，在指南的基础上灵活选择具有循证证据的抗真菌药物也是一种可行的方案。对于新型隐球菌脑膜炎的患者，抗真菌药物的不良反应应成为我们药师的重点关注点，要随时监测药物的不良反应及时调整药物，并对患者进行用药教育，保证患者的用药安全、有效、经济。

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( 收稿日期: 2020-03-19; 在线出版日期: 2020-06-29)