《药品GMP指南（第2版）厂房设施与设备》学习讨论

qiujifu

《药品GMP指南（第2版）厂房设施与设备》中空调净化系统部分，旁征博引，内容详实，值得学习。
学习中发现的一些问题，提出探讨：

问题一：
FDA对药品生产受控环境的基本要求的描述（185页）中，引用了《工业指南——用无菌工艺生产的无菌药品》（2004年10月），来说明FDA对无菌生产的生产环境洁净度等级的规定。
在《工业指南——用无菌工艺生产的无菌药品》中，洁净度级别的描述是Class N（ISO N），如Class 100 (ISO 5)。这里的Class 100（余同）定义引自美国联邦标准FS209E，该标准于2001年11月被美国General Service Administration取消了。
（取消的通知没有找到，但在FDA官网上找到的一个问答文件中有相关描述，见附1）
不知道《工业指南——用无菌工艺生产的无菌药品》（2004年10月）有没有更新的版本，但是引用2004年文件中的描述，来说明FDA对洁净度等级的规定，似乎有些不妥。
事实上，美国对洁净度等级的规定，是引用ISO14644的。无论是在FDA官网上，还是其他一些手册、指南中，洁净度等级都是ISO N或ISO Class N。比如2019 ASHRAE Handbook—HVAC Applications中，医药洁净室的描述，都是ISO Class N。
（摘录了其中一段，见附2）
因此， 185页的相关内容，似乎不严谨。
如上是针对FDA对洁净度等级的规定的质疑与探讨。

附1：
引自：Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practice Regulations | Production and Process Controls | FDA
6. Is it generally acceptable from a CGMP perspective for a manufacturer of sterile drug products produced by aseptic processing to rely solely on ISO 14644-1 and ISO 14644-2 when qualifying its facility?
No.  It is generally not acceptable from a CGMP perspective for a manufacturer of sterile drug products produced by aseptic processing to rely solely on ISO [International Organization for Standardization] 14644-1 Part 1: Classification of Air Cleanliness (14644-1) and ISO 14644-2 Part 2: Specifications for Testing and Monitoring to Prove Compliance with ISO 14644-1 (14644-2) when qualifying its facility. Rather, a manufacturer of sterile drug products produced by aseptic processing should use these ISO standards in combination with applicable FDA regulations, guidance, and other relevant references to ensure a pharmaceutical facility is under an appropriate state of control. Consequently, appropriate measures augmenting ISO’s recommendations (e.g., with microbiological data) would likely be expected for a firm to meet or exceed CGMP in a pharmaceutical facility.
Please understand that 14644-1 and 14644-2 have superseded Federal Standard 209E, Airborne Particulate Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones (Federal Standard 209E).  In November 2001, the U.S. General Services Administration canceled Federal Standard 209E.
Although 14644-1 and 14644-2 are not FDA regulations or FDA guidance, the Agency believes that they are useful in facilitating the international harmonization of industrial air classification for nonviable particle cleanliness in multiple industries (e.g., computer, aerospace, pharmaceutical).  As such, FDA adopted these particle cleanliness ratings in the 2004 guidance for industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing–Current Good Manufacturing Practice.  However, due to the unique aspects of producing sterile drug products by aseptic processing (e.g., microbiological issues), an aseptic processing manufacturer should not rely solely on 14644-1 and 14644-2 when qualifying its facility.


附2：
According to the FDA, 20 ach is usually sufficient for ISO Class 8 rooms; ISO Class 7 and 5 areas require significantly higher air change rates. Facility requirements for terminally sterilized products are not defined.

（page 19.14）

qiujifu

问题一的补充：
188页中，“而美国FDA的GMP标准仍采用每立方英尺含0.5μm微粒数作为分级标准，并且参考了ISO的级别……”，这句话也是不严谨的。
顺便说一下，同一段内，"EMA和WHO的GMP规范”“ISO5级对应A级、7级对应B级、8级对应C级，D级没有相应的ISO级别对应”，这样的描述也是不严谨的。具体可参考ISO14644的描述。或者可以用通俗的话，这样说：A级静态和动态均满足ISO5级的要求，B级静态满足ISO5级、动态满足ISO7级的要求……，可能更合适些。
指南中其他位置出现的类似描述，就不再一一赘述了。

qiujifu

问题二：
一个通性的问题，一些公式、数据、结论性描述，没有给出参考文件。
如192页，“坐着工作时，一名普通工人每分钟释放100000个微粒”，这一数据，引自何处？如果没有出处，如何追溯其可信性？
又如191页，有一个PGR的公式，这个公式引自何处？如果是编写者定义的，尚可，如果是其他文献中的公式，是不是应该注明一下？

793295036

说的有道理！

jscjyy

专业。                 

大海

学习学习了，研究透彻

Lily_VIP

万事最怕细心二字，我看这些从来都是尽信书………………唉………………还是太急躁了
静等大神们PK

大呆子

这版的指南权威性大打折扣

cxj0205

这个专业了，没有去深究过

流火如夏

学习了

qiujifu

问题三：
221页，3.3.4.3.2符合GMP要求的环境关键参数中，有这样一段话：
“洁净区的空气换气次数（推荐按照ISPE中的B级区：40~60次/h，C级区：20~40次/h，CNC区：15~20次/h，也可根据GB50073《洁净厂房设计规范》B级区：50~60次/h，C级区：15~25次/h，D级区：10~15次/h）。”
（1）查了一下ISPE Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air Conditioning (HVAC) 2008 ，page31中原文如下：（原文中貌似有个标点符号错了）
“6 to 20 AC/hr for CNC, EU Grade D) spaces
20 to 40 AC/hr for Grade 8 (EU Grade C) spaces
40 to 60 AC/hr for Grade 7 (EU Grade B) spaces”
这是“rules of thumb”的数值，其中CNC区的数值，指南中的引用不严谨。
（2）《洁净厂房设计规范》（GB50073-2013）中，并没有给出B、C、D的换气次数推荐。按照静态的要求，C级对应ISO7级，D级对应ISO8级，引用规范表6.3.3中的数据，尚可理解。但是，B级与ISO6级可是没有任何的对应关系的，指南中B级区的换气次数引用规范表6.3.3中ISO6级的换气次数（50~60次/h），就非常不严谨了。
（3）《医药工业洁净厂房设计标准》（GB50457-2019）的实施日期晚于《洁净厂房设计规范》（GB50073-2013），且专为医药工业洁净厂房编制，在这里引用《医药工业洁净厂房设计标准》（GB50457-2019），应该是更合适的。
可详见《医药工业洁净厂房设计标准》（GB50457-2019）条文说明9.3.4中的表8。

wenpli96

学习学习了

李机智

学习了，老师的论点论据很严谨

wdg

学习学习

小金库

学习了，咬文嚼字很重要

李机智

qiujifu 发表于 2023-12-14 22:51
问题二：
一个通性的问题，一些公式、数据、结论性描述，没有给出参考文件。
如192页，“坐着工作时，一 ...

老师好，关于：坐着工作时，一名普通工人每分钟释放100000个微粒，这个描述，我查看了2000年后出版的几本书，里面写了来源，大都是来自外国的一些数据。但没有能匹配上的。新指南确实应该严谨一些，比如可以加小注，指引到源于哪本书。指南里其他地方确实写了是源于哪个ISPE或指南里面的，这个地方编者可能觉着不是很重要吧，所以没有写的很详细。

李机智

补充一下16楼 查询的内容

wsx

《医药工业洁净厂房设计标准》（GB50457-2019）仍然保留了 A级 静态 5um和B级5um的标准。ISO14644早在2015年就改了，你说国标为什么没有改，而且是黑体字的强制性执行条款，所以呢，看看就行了

老K

谢谢分享

442336652

感谢分享！