以官方化学对照品作为生产原材料的可能性分析

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只看标题，相信很多人会觉得很奇怪，为什么会有人有这种想法？直接去买相应的原料药不是更便宜，而且原料药有GMP的要求，质量也可以更有保证。

之所以会有这种方案，是因为这是在我过去工作中经历的实际案例，非常特殊。经过综合评估，所以我最终采用了这种方案；如果您在物料选择时正好也遇到了类似的情况，没准也可以给你在选择的时候提供一个新的思路。

当时我做的产品是一种细胞治疗产品。大家知道，细胞治疗产品大多数都是使用自体细胞进行分离/分选后再进行培养的，相比传统大、小分子药物的生产，其最大的一个特点就是产品的生产是个体化的，生产规模非常小，生产培养体系一般是从几十毫升开始的，到最后可能培养体系也就几升的量，跟传统大、小分子药物生产动辄成百上千升的批量没有可比性。因为细胞治疗产品生产规模非常小，所以在生产过程中使用的各种原材料的批用量一般也会非常少。

我们当时用到的这个原材料是一种细胞因子。虽然是细胞因子，但它实际上是一种小分子化学物质，我们这里暂时就称它做原材料P吧。

根据我们的生产工艺，正常生产时，这个原材料P每批的批用量规模是微克级的；为尽可能节约生产成本并确保投料的准确性，在实际生产时，我们都是采用配制过滤分装贮存后再使用的；因为溶液稳定性比较差（即使在非水溶剂、冷冻保存的条件下），所以一般这个溶液制备的量也非常小，相应的采购量也会非常小。

大家知道，生物制品类生产的原材料在选择时，根据《中华人民共和国药典》第三部生物制品通则《生物制品生产用原材料及辅料质量控制》的要求，应首选第1级和第2级原材料，也就是已批准上市的制剂产品和原料药，其次是选择第3级安全性较高的生物、化学试剂。而由于这个原材料P本身是一种小众化合物，我们在国内外能够查到的药品级的产品只有三家，其中两家为国外上市的产品，均为固体制剂，不适于用于我们细胞治疗类产品的生产；而国内上市的那家，由于我们的需求量实在太小，厂家不愿意供货，更不用说我们还要求签订供货协议和质量协议，且该产品企业还常年都不太生产；而即使我们可以买到并使用这家的产品作为我们细胞治疗产品生产的原材料，那也相当于把供应链绑在这家企业身上，一旦厂家断货，我们的产品即使上市了也无法正常生产。

所以我们退而求其次，查到一家国外的试剂公司，打算使用第3级物料作为我们的原材料。这家企业虽然有货供应，但只有RUO级（仅用于研发）的，而这种国外试剂企业的质量管理我们是无法保证的，为它去国外进行质量审计也不太现实；如果我们要采购GMP级的，他们也可以提供，但需要为我们进行定制生产，还是由于采购量太小，对方也不可能生产这么少的量，这个定制生产的成本我们是很难承受的，况且这个生产周期也不好说；还有一点，他们这个产品是预先分装好的，但不能提供装量差异的控制标准，报告书中也不能提供含量测定结果（只有纯度），所以我们无法确定一瓶的实际装量和含量；

最后，如果未来我们这个细胞治疗产品进入产业化后，作为第3级生产用原材料，P是需要进行入厂检验的，尤其是作为关键物料属性的含量测定项，这就需要考虑每次检验需要抽取多个包装（一般这种试剂都采用瓶装，毫克级），并且在检验中要使用到对照品的，而这个对照品，恰恰我们又只能从国外官方采购，这里原材料本身和对照品的成本都是需要考虑的。

此外，还有人建议我们在国内找企业进行定制生产。先不说这种定制化生产是否需要进行注册（质粒、病毒生产是需要的），单说后续供货周期（包括了生产周期）、供货稳定性、检验（出厂检验和入厂检验）都存在巨大风险，而且定制生产的公司的质量管理也是需要考虑的，更何况还有工艺开发和定制生产的成本问题，并不会比国外成熟的定制生产的成本低多少，有效期研究也是一个问题。

最后没有办法，我们从欧洲药典委员会找到了这个原材料P的官方对照品（虽然也有美国药典对照品，但价格要比欧洲高很多），选择使用它作为我们产品的生产用原材料。

与其他各种选择相比，选择它作为我们生产用原材料有以下几个好处：

1）欧洲药典对照品来源于欧洲官方，货源非常稳定，几乎不会出现断货的情况，我们只需要备下一定量的最小库存，及时进行采购，即可以确保不会出现断货的风险。

2）作为官方的标准物质，它的来源非常可靠，质量也比较稳定，赋值准确性和稳定性更不需要怀疑。

3）因为出自于官方，我们进厂不需要按照试剂进厂的要求进行检验，只需要进行标签检查和必要的鉴别即可，不需要进行额外的检验。

4）如果使用其他来源的P物料，还需要另外购买P的官方对照品进行P物料的含量测定，这个对照品的成本仍然是少不了的，只是它买来是用于检验还是用于生产；而且由于生产时使用量非常少，有效期又比较短，物料用于检验消耗的成本可能会远高于用于生产。

5）在生产溶液配制时，可以采用称量的方式进行，这样就可以避免由于厂家分装差异所带来的原材料浓度误差，可以更好地确保工艺稳定性。

经过供货稳定性、质量可靠性、供货周期、采购和检测成本、生产工艺耐用性等多个角度的评估，最终我们选择了使用官方对照品作为我们产品的生产用原材料这个方案。

来源：CIO在线

CoLtd

有意思。但是对于这一条有疑问“因为出自于官方，我们进厂不需要按照试剂进厂的要求进行检验，只需要进行标签检查和必要的鉴别即可，不需要进行额外的检验。”
为什么不做额外的检验？如果是临床I/II期，我可以理解。但是III期或商业化阶段，没有入厂检验能放行吗？
毕竟对方提供的物品，预期用途是作为标准品用于检验活动的，而不是用于GMP生产。

胜利者

道路是闯出来的

xqliu

学习了，谢谢提供分享。