顶空残氧/溶解氧-注射剂研发生产中的充氮策略PRESENS OXY-1

Biotium

氮气，是氮元素形成的一种单质，化学式N₂，氮气占大气量的4/5，即占大气的78%以上，几乎可以使用无限量的氮气。常温常压下是一种无色无味的气体，只有在高温高压及催化剂条件下才能和氢气反应生成氨气，在放电的情况下能和氧气化合生成一氧化氮；即使Ca、Mg、Sr和Ba等活泼金属也只有在加热的情形下才能与其反应。

由于优异的化学性能和广泛的可及性，氮气在医药领域发挥着重要的作用。氮气在药物生产、储存及运输过程中可以防止药物与空气中的氧气或其他化学物质发生反应，防止了药物由于氧化降解、pH变化及变色等引起的安全性方面的风险。

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1、注射剂研发生产中的充氮目的

（1）防止药物氧化降解

氮气优异的的惰性特性可以保护药物（包括原料药和辅料）在生产、储存和运输过程中避免由于接触空气中的氧气导致的氧化降解，有助于改善药品的稳定性，提高药品质量，减少不良反应的发生，保证患者用药安全。

如，药品的氧化降解可能导致药物的变色、pH变化、有关物质增加及含量下降等影响药品质量的不可接受的显著变化。

（2）防止药物pH显著的变化（不可接受的变化）

药物生产过程中pH显著变化主要是由于酸碱调节、温度变化、药物浓度变化及化学反应，这里主要探讨由于化学变化导致的药物pH显著的变化。

笔者接触的一个项目，由于调节pH的需要加入了非常多的氢氧化钠，冻干后产品pH下降仍然较为显著，调查分析，得知由于氢氧化钠和药液中溶解的二氧化碳反应生成了碳酸钠、碳酸氢钠（2NaOH+CO2===Na2CO3+H2O、NaOH+CO2==NaHCO3），氢氧化钠被消耗导致了产品pH显著下降。最后通过氮气置换空气（二氧化碳）的策略防止氢氧化钠被消耗，改善了产品的稳定性。

（3）防止胶塞水分迁移

胶塞水分的迁移根据不同包装形式有两种，第一种是胶塞在灭菌干燥后残余的水分随着时间的推移迁移到药品里边，影响药品质量，第二种是环境水分渗透到胶塞内，胶塞内的水分随着时间的推移迁移到药品里边，影响药品质量。

现在主流的压塞工艺有两种，即真空压塞和充氮压塞，真空压塞的瓶内为真空环境，产生的压力差有利于胶塞的水分向药品中迁移，充氮压塞的瓶内为氮气环境，较小的压力差减少了胶塞的水分向药品中迁移。

（4）提高瓶塞盖系统的密封性

瓶塞盖系统主流的压塞工艺有两种，即真空压塞和充氮压塞，真空压塞会产生较大压力差，胶塞在较大压力差的环境中易发生形变导致真空泄露，充氮压塞产生的压力差较小，胶塞不易发生形变，与真空压塞相比，采用充氮压塞有助于提高瓶塞盖系统的密封性。

2、溶残氧检测原理

空气中氮气的体积分数约为78%，氧气的体积分数约为21%。 在药品研发过程中常通过检测药品顶空气体和溶解气体的氧气含量来推测参比制剂在生产过程中是否填充了惰性气体（通常为氮气）。

（1）顶空残氧

顶空残氧检测主要针对的是注射液和注射用无菌粉末，常采用氧化还原反应原理设备和光学原理设备，①氧化还原反应原理:采集药品内包装的气体，基于氧气与某些物质发生化学反应，通过检测反应物的特性变化来确定氧气浓度。②光学原理（荧光法）：采集药品内包装的气体，基于氧分子与荧光物质的相互作用，通过荧光的衰减程度来计算氧气浓度。

（2）溶解氧

溶解氧检测主要针对的是注射液，常采用电化学原理设备，将溶解氧电极置于药液中，基于氧气与电极表面发生氧化还原反应，通过测量电极电流或电势来确定氧浓度。

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3、操作方法

（1）顶空残氧检测

①穿刺法检测

检测探头直接穿刺进入药品内包装直接检测，常用于西林瓶包装的药品（穿刺胶塞检测）。

②水下法检测

在水下收集药品包装内的顶空气体，再进行穿刺检测，常用于安瓿瓶包装的药品。

（2）溶解氧检测

将溶解氧电极置于药液中直接检测。

4、参比制剂分析

（1）注射液

使用溶残氧检测仪检测注射液的顶空残氧和溶解氧，为仿制药充氮提供依据。

（2）注射用无菌粉末

使用顶空残氧检测仪检测注射用无菌粉末的顶空残氧，为仿制药充氮提供依据。

注射用无菌粉末的顶空残氧检测结果只能推测出参比制剂是否采用了充氮压塞，对于生产过程中如配制、过滤及灌装工序是否采用了充氮措施是不可知的，需要通过采用不同的充氮策略制备样品，通过与参比制剂的质量对比研究，科学合理的选择充氮策略。

5、仿制药充氮策略

（1）注射液

①配制工序

配制开始前，配液系统进行氮气置换控制顶空残氧；采水后向水中通入氮气控制水中溶解氧；定容后向药液通入氮气控制药液中溶解氧和顶空残氧。

②过滤工序

氮气压滤。

③灌装工序

前充氮：灌装药液前对包材充氮控制顶空残氧；后充氮：灌装药液后充氮控制顶空残氧。

（2）注射用无菌粉末

①配制工序

配制开始前，配液系统进行氮气置换控制顶空残氧，采水后向水中通入氮气控制水中溶解氧，定容后向药液通入氮气控制药液中溶解氧和顶空残氧。

②过滤工序

氮气压滤。

③灌装工序

控制灌装后中间产品进入冻干机时间，减少药液与空气接触；

④冻干工序

采用低温进料，保证药液进入冻干机后快速冻结；冻干过程采用氮气渗气；冻干后充氮压塞。

注：在使用氮气的同时要避免对人员的伤害，在氮气使用的环境安装气体报警装置。

6、总结：

本文列举出了注射剂研发生产中常用的充氮策略，以注射用无菌粉末为例，一些品种可能采用简单的冻干后充氮压塞即可满足质量要求，一些品种可能需要上述充氮策略的综合运用才能满足质量要求。

科学合理的选择充氮策略，既要保证自制制剂在质量上不低于参比制剂又要与设备性能相匹配，既不要因为设备性能的局限性而降低充氮要求又不要一味的提高充氮要求而浪费能源。