2025中国药典革新：制药用水系统升级与微生物控制迎来新挑战

奥克泰士微生物

前言

2025年版《中国药典》的实施标志着我国制药用水质量管理体系的重大革新，在纯化水、注射用水的制备技术、检测标准及微生物控制策略上实现了与国际规范的深度接轨。本文结合新版药典要求，从技术迭代、标准升级、检测革新与合规实践四个维度展开，为制药企业提供系统化的实施路径与风险控制方案。

关键词：中国药典、制药用水、纯化水（PW）、注射水（WFI）、快检方法、微生物、微生物限度、微生物检测、内毒素检测、内毒素限度、水系统消毒、水系统消毒验证、水系统检验方法、杀孢子剂、洁净区、无菌室

一、2025年中国药典的核心变革：从标准整合到风险导向（一） 分类体系重构：明确辅料属性与应用边界

1.明确定义：制药用水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料（不限定仅为辅料）,用于药物生产过程和药物制剂的制备。

2.药典定位调整：纯化水（CHP四部通则0432）与注射用水（CHP四部通则0431）首次作为“药用辅料”独立成章，强化其作为药品生产关键原料的质量属性；灭菌注射用水仍归属第二部“制剂通则”，体现其既是辅料也是终产品的双重定位。

3.国际协调成果：分类框架与ICH Q7《原料药生产质量管理规范》完全对齐，制药用水体系完善。

（二）检测流程优化：从全面检测到风险聚焦

1.纯化水检测豁免机制：

当电导率（25℃，≤5.1 μS/cm）与TOC（≤0.5 mg/L）在线检测合格时，可豁免酸碱度（PH5.0-7.0）、硝酸盐（≤0.000006%）、重金属（≤0.00001%）等传统离线项目，将检测周期从48小时缩短至实时监控。

2.技术逻辑：

电导率与TOC是反映水中离子性杂质与有机污染物的核心指标，二者合格可科学推断其他常规指标合规，避免重复检测（多数企业采取TOC取中段水进行检测）。

3.注射用水动态监控强化：

PH检测豁免（电导率合格时），但内毒素检测频率从“每周一次”提升至“关键工序每日在线监测”（企业内部应采取实时在线检测，并且留存时间段数据），微生物限度≤10 CFU/100ML，内毒素（热源）限度≤0.25 EU/ML检测需覆盖制水系统全流程（原水→储罐→使用点）。

二. 微生物控制革新：从结果检测到全生命周期管理（一）新增《9209指导原则》核心要求：

1.生物膜风险分级：将水系统管道按使用频率、流速分为高风险区域（如末端用水点，TOC取水从末端用水点可取中段水）、中风险区域（循环主管）、低风险区域（储罐底部），制定差异化消毒策略；

2.耐药菌专项检测：针对洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）、铜绿假单胞菌等“工艺危害菌”，要求每季度进行一次特异性培养（如TSA培养基+头孢他啶抗性筛选）。

(二)储存与分配系统的工艺流程升级

1.材质选择与表面处理：

  管道优先采用316L不锈钢（国家要求标准内壁电抛光Ra≤0.28 μm），焊接接口需进行内窥镜检测（缺陷率≤0.1%，内部规程设定为主，优于标准，满足生产安全为先）；

非金属管道（如PVDF）需通过溶出物测试，确保迁移物质对TOC检测无干扰。

2.循环系统更新：

常温循环：流速≥1.5 m/s（雷诺数>10000，减少流体在管道内壁的滞留和杂志/微生物附着），每周运用高效化学药剂清洗消毒，推荐使用奥克泰士杀孢子剂。

热循环模式：温度维持75±5℃，每日进行巴氏灭菌（80℃，1小时），微生物负荷控制在50 CFU/ML以下。

3. 验证与持续改进

性能确认（PQ）三阶段法：

• 预运行阶段：每天3次检测关键指标，确认系统稳定性；

• 连续运行阶段：按使用点风险等级（A类点每日1次，B类点每周2次）取样，微生物合格率需达100%；

• 长期监控阶段：建立趋势分析模型，电导率标准差≤0.1 μS/cm，TOC变异系数≤5%。

4.温度控制：

- 热循环模式：主管道温度维持78-82℃（需要高于内毒素热破坏阈值70℃），回水温度不低于70℃，流速≥2.0 m/s以抑制生物膜形成；

- 低温储存模式：≤4℃冷藏时需搭配合适的试剂并在使用前进行80℃、30分钟巴氏灭菌。

三.生物膜防控与消毒验证

（一）化学清洗方案：

- 日常消毒：每周进行消毒处理并验证（例如，巴氏灭菌温度80℃，时间1小时），TOC残留量需<0.2 mg/L；

- 深度清洗：每季度使用合适化学药剂清洗，清洗后需检测残留（≤0.01 mg/L）推荐使用奥克泰士产品，高效、便捷、安全、无残留帮助深度清洁，并通过微生物挑战试验（要求接种10^6 CFU/㎡，去除率≥99.9%）。

（二）传统方法的瓶颈与改进

1.微生物限度检测：

- 培养基优化：采用R2A琼脂（含丙酮酸钠、酵母提取物）替代TSA，提高低营养菌检出率

- 培养条件：20-25℃培养5天（原部分企业采用30-35℃培养3天），检出灵敏度从50 CFU/ML提升至10 CFU/ML。

2.内毒素检测升级：

- 动态浊度法替代凝胶法，检测限从0.25 EU/Ml降至0.01 EU/Ml，且可实现批量检测（多样本同时进行，可以有效节省时间，提高检测效率）。

（三）快速检测技术（RMM）的工程应用

1.ATP生物荧光法：

- 检测原理：通过荧光素酶催化ATP产生光子，发光强度与微生物数量成正相关（线性范围10^2-10^6 CFU/ML）；

- 应用场景：每日对高风险点（如灌装机进水口）进行表面擦拭检测，5分钟内判断是否需紧急消毒。

2.流式细胞术（FCM）：

- 技术优势：可区分活菌/死菌（大部分企业通过SYTO 9/PI染色），检测限低至5 CFU/Ml，方便迅速，短时间完成多个细胞计数。

- 局限性：需预处理样本（企业内部通常过滤浓缩100倍），设备成本较高，适用于生物制药关键工序监控。

3.分子生物学方法：

- qPCR检测BCC菌群：针对伯克霍尔德菌16S rRNA保守区设计引物，检测灵敏度达1 CFU/ML，特异性≥99%；

- 微流控芯片：集成核酸提取、扩增、检测模块，单个样本检测时间<2小时，适合多菌种筛查（成本较高）。

四.全生命周期监测体系构建

（一）在线监测网络：

- 关键节点：原水入口（余氯、浊度）、RO产水（电导率、TOC）、储罐出口（温度、压力）、回水末端（微生物ATP值）；

- 数据阈值：当连续3个样本ATP值>100 RLU（相对光单位）时，自动触发消毒程序。

（二）离线检测策略：

- 日常检测：每周一次微生物培养（R2A琼脂，通常所用时间5天），每月一次内毒素检测（动态浊度法）；

- 趋势分析：采用内部SW控制图监控微生物计数，当连续5个数据点呈上升趋势时，启动系统清洁验证。

五.奥克泰士杀孢子剂优势：

l 符合2025《中国药典》规范，符合新规理念，对制药用水系统、管道、友好，不影响设备精密准确性。

l 对内毒素（热源）检验、快检检验、新增检验有着实质性的数据可靠保护。

l 无残留、无毒衍生物、对人体健康无害，不影响设备管道、元件、渗透膜、药品API、包材、辅料稳定性。

l 良好的材料兼容性，可以长期规划使用。

l 灭菌效率无差异，其主要成分是过氧化氢与银离子，使用后能够分解为水和氧气，不需要后续冲洗。

l 灭菌效期长，满足生产批次生产时间，确保流程正常进行，进一步保证了生产效率。

针对新规推进，面对制药用水系统微生物处理防护，质量安全掌控问题，建议采用奥克泰士产品！为生产环境稳定、工作效率、微生物控制保驾护航！我们也将竭诚为您提供专业技术服务：

（1）根据客户需求，指导和协助客户建立和完善制药用水系统保护体系、内毒素、残留溶剂、微生物检验等，包括采样计划、预防性消毒程序等工作。

（2）指导和协助客户对实际生产过程中微生物污染进行分析查。

（3）对各类微生物污染问题提供针对性解决方案，指导和协助客户执行方案直至解决微生物污染问题，提供闭合链条式服务。

（4）提供后续管控方案，防范微生物污染的再次发生。

（5）对客户现用消毒产品/方式的验证评估提供技术建议。

（6）根据客户需求，对客户员工进行微生物学和消毒学方面的技术培训。

奥克泰士微生物

一对一帮助联系电话13290334581

金毅

学到了，感谢分享

hyf18862140895

纯化水检测豁免机制中，电导率限值到底是按原纯化水的（25℃，≤5.1 μS/cm），还是按注射用水的（25℃，≤1.3 μS/cm）？

fating

hyf18862140895 发表于 2025-4-14 09:05
纯化水检测豁免机制中，电导率限值到底是按原纯化水的（25℃，≤5.1 μS/cm），还是按注射用水的（25℃，≤ ...

我看是，帖子写错了吧

hyf18862140895

美国药典中纯化水电导率限值本来就设定为（25℃，≤1.3 μS/cm），氯-氨模型里也证明纯化水电导率≤1.3μS/cm（25℃）时，氨浓度可控制在0.3ppm以下，还有欧洲药典也规定散装纯化水电导率符合注射用水规定时无需检测硝酸盐

Cj520

纯化水的免检测项目是电导率和TOC达到注射用水的要求吧

奥克泰士微生物

hyf18862140895 发表于 2025-4-14 09:05
纯化水检测豁免机制中，电导率限值到底是按原纯化水的（25℃，≤5.1 μS/cm），还是按注射用水的（25℃，≤ ...

您好，是按照注射用水的。

看海plv

hyf18862140895 发表于 2025-4-14 09:05
纯化水检测豁免机制中，电导率限值到底是按原纯化水的（25℃，≤5.1 μS/cm），还是按注射用水的（25℃，≤ ...

原纯化水吧

奥克泰士微生物

看海plv 发表于 2025-4-14 14:50
原纯化水吧

您好，有疑问可以私信或者添加企业微信为您一对一解答！