原料药生产设备清洗的科学方法、原理及风险评估，点红心的进来看看！

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一、常用清洁方法及原理
1. 在线清洗（CIP）      
- 原理：通过管道循环系统将清洁剂（如酸碱溶液、表面活性剂）输送至设备内部，利用湍流（Re>10000）加速溶解和剥离残留物。      
- 应用：适用于大型设备（如反应罐、发酵罐），具有自动化程度高、避免交叉污染的优势，典型流程包括预冲洗、主洗、终淋。   
2. 离线清洗（COP）      
- 原理：拆卸设备部件后转移至清洗间，通过手工或半自动清洗（如刷洗、喷淋）清除残留物。      
- 应用：针对小型部件（如阀门、传感器），需制定详细SOP  并规范操作。   
3. 化学清洗      
- 原理：利用酸碱中和（如1%-3% NaOH去除蛋白质污垢）、氧化还原或螯合作用分解残留物。      
- 关键参数：浓度（1%-3%）、温度（60-70℃）、接触时间（30-120分钟）。   
4. 物理清洗      
- 机械作用：高压水枪（0.5-2 MPa）或喷淋球冲击表面，结合湍流提高清洁效率。      
- 热能：121℃蒸汽灭菌灭活微生物，加速化学反应。   
  二、科学依据
1. 清洁验证生命周期管理      
- 设计阶段：通过FMEA识别清洁风险（如残留、微生物滋生），优先选用316L不锈钢、PTFE等易清洁材质，避免死角设计。      
- 验证阶段：连续3批验证覆盖最差条件（如最小浓度、最难清洁产品），检测化学残留（HPLC、TOC）、微生物限度  等。   
2. 最难清洁物质选择      
- 评估标准：溶解度（不溶/微溶）、毒性（基因毒性物质采用TTC阈值1.5 μg/天）、清洁难易程度。      
- 计算残留限度：        
- MAC（最大允许残留量） = ARL（下一产品可接受残留水平） × 后续产品最小批量。        
- SAL（单位面积限度） = MAC / 共享设备面积。   
3. 清洁剂选择原则      
- 优先水或低毒溶剂（如乙醇），避免腐蚀设备（如不锈钢材质）及环保风险。      
- 需验证清洁剂残留（如电导率、TOC检测）。   
  三、潜在风险评估
1. 交叉污染风险      
- 共线生产：青霉素类与非青霉素类、甾体与非甾体药物交叉污染风险最高，需验证残留≤10 ppm或TTC阈值。      
- 累积残留：多产品共用设备需覆盖密封圈、搅拌轴等关键取样点。   
2. 微生物污染风险      
- 清洁后设备表面可能滋生细菌内毒素，需验证121℃蒸汽灭菌效果。      
- 非无菌原料药微生物限度需符合药典要求（≤100 CFU/10cm²）。   
3. 设备设计与操作缺陷      
- 死角设计：管道弯头、阀门密封面等区域易残留，需通过核黄素测试验证。      
- 操作失误：清洁剂浓度不足、冲洗时间不够，需通过SOP标准化操作并定期培训。   
4. 清洁剂残留与环保风险      
- 有机溶剂残留可能影响下一批质量，需验证挥发性和检测方法。      
- 废水处理需符合环保法规，避免有机物和微生物污染排放。   

  四、风险控制措施
1. 清洁验证强化      
- 连续3批验证覆盖最差条件，定期再验证（设备改造、工艺变更后）。      
- 采用动态风险评估（RPN≥16需立即干预）。   
2. 设备优化与维护      
- 优先选用易清洁材质（如316L不锈钢），定期检查密封件、仪表校准。      
- 预防性维护（PM）减少设备故障导致的清洁失败。   
3. 动态监控与数据管理      
- 通过MES/LIMS系统  记录清洁数据，实现可追溯性。      
- 年度质量回顾分析清洁偏差，实施纠正措施。   
  总结 原料药设备清洗需基于生命周期管理（设计-验证-维护）和动态风险评估，通过科学验证（如最难清洁物质分析、残留限度计算）及风险控制（如优化清洁程序、设备设计），确保符合GMP要求并保障患者用药安全。

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