（金钱奖励贴）问题讨论：关于非无菌原料药的细菌内毒素的控制

GmpForEver · 发表于 2012-12-27 09:25:09

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有一产品属于非无菌原料药，但由于下游制剂要求控制产品细菌内毒素指标，所以需要对API进行细菌内毒素控制。对于产品本身来说，我们可以从生产工艺上控制细菌内毒素，比如活性炭过滤等，但是如何控制包装容器（铝瓶）的内毒素呢？我们可以采用清洗+干热除热原的方法。但是最后的问题是：如何转移铝瓶到D级区，保证使用前细菌内毒素指标不会受影响？希望蒲友们积极讨论

心灵黑客 · 发表于 2012-12-27 09:32:05

处理完了，就密封起来，再用层流车转移。或者搞一大点的密闭容器，将处理好的包材放入其中再转移。

心灵黑客 · 发表于 2012-12-27 09:33:04

密封起来，是将盖子和垫圈盖在桶上并封口。

情非得已 · 发表于 2012-12-27 09:35:59

控制湿度+密闭转移？潮湿的微粒是内毒素滋生的必要条件有这说法，无菌API的生产条件所限，不知道还有其他方法没？制剂的配液也会才有一些必要的手段控制内毒素啊，这是替代不了的

野性之吻 · 发表于 2012-12-27 09:37:57

密封就可以吧

情非得已 · 发表于 2012-12-27 10:04:53

暴露时间采取措施尽量要短了，具体多久这个需要验证支持吧，二楼的层流车要达到什么级别呢？分装也层流保护？

mosmall · 发表于 2012-12-27 10:13:34

楼主说的是非无菌原料药。

我们有这种品种，由于我们的制剂工艺对原料药只除菌，并不除内毒素（超滤的话，API损失会很大），所以，偶们的非无菌原料药要控制内毒素，有的品种甚至苛刻到1EU/mg以下。

对于工艺来说，控制好工艺用水（俺们的纯化水内毒素标准是0.25EU/ml,已经达到了注射用水标准）。对于直接接触的容器具，靠三大法宝：泡碱，冲洗，干烤（250℃）。至于活性炭吸附，我们不采用，对API的吸附严重，含量损失太大。

对于楼主关心的包装容器问题，我们以前也用铝瓶，泡碱，用水冲，然后250℃干热。双开门烘箱，即用即拿呀。
不过这样子太麻烦了，我们现在直接用聚乙烯袋内包（聚乙烯袋买的是有微生物限度和细菌内毒素质量标准要求的），就不用清洗干燥了。铝瓶只做外包装，不拿进洁净区了。

mosmall · 发表于 2012-12-27 10:23:52

内毒素主要来源于革兰氏阴性菌。虽是D级区，但也是有HEPA对空气进行过滤的，况且空气中的革兰氏阴性菌极少，钱应璞老师说过，认为空气中有内毒素的专家都是伪专家。

根据我们多年的生产经验，如果器具是干燥的，只是曝露在洁净区中，根本不需要太担心内毒素问题。
主要还是工艺用水，这个才是最容易导致内毒素不合格的因素

心灵黑客 · 发表于 2012-12-27 11:14:25

都是高手啊，我也就是冒充一下。

GmpForEver · 发表于 2012-12-27 11:20:24

mosmall基本上给出了这个问题答案

厚厚慈悲 · 发表于 2012-12-27 11:38:32

空气中的革兰氏阴性菌极少？没有人的条件下吗？
人可是最大的污染源，常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。

mosmall · 发表于 2012-12-27 12:27:33

厚厚慈悲发表于 2012-12-27 11:38
空气中的革兰氏阴性菌极少？没有人的条件下吗？
人可是最大的污染源，常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒 ...

这只是D级区，非无菌原料药，而且内毒素是控制在可接受限度内，不是完全没有。

人可是最大的污染源，这个当然没错。如果你非得对着药品打喷嚏，这个我真没办法。
新风经过HEPA，房间有换气次数，压差的保证，回排风顺畅，人员穿洁净服，戴口罩的基础上，人员的污染是可以控制的，并非混论的状态

厚厚慈悲 · 发表于 2012-12-27 13:11:45

mosmall 发表于 2012-12-27 12:27
这只是D级区，非无菌原料药，而且内毒素是控制在可接受限度内，不是完全没有。

人可是最大的污染源，这 ...

这只是D级区，非无菌原料药，而且内毒素是控制在可接受限度内，不是完全没有。

说清楚好些，以免误导很多新手

luxing · 发表于 2012-12-31 09:25:54

此非无菌药应该是液体的吧，可以通过管道将药液输送到待包装区D级区，我认为铝瓶可以再D级区清洗后再干燥灭菌柜灭菌后即可。

wzh5686 · 发表于 2012-12-31 17:31:15

控制细菌内毒素，除产品本身外主要是控制和产品接触的容器具，环境并不是主要的，容器具最好干热灭菌或用碱液浸泡，同时要用注射用水

阿U · 发表于 2012-12-31 17:40:31

这是个好问题，我们也遇到过这样的问题，谢谢大家

chenqiushiba · 发表于 2013-1-4 20:16:32

可以从几个方面控制：
1、产品用活性炭脱色。
2、器具和包材最后用注射用水冲洗，烘干或高温烘干后密闭存放，一般在干燥的环境中细菌不宜生长。
3、在精制的后期操作过程中，注意操作人员按无菌药品生产的规范操作。

cgc717 · 发表于 2013-1-4 21:25:54

本帖最后由 cgc717 于 2013-1-4 21:38 编辑

mosmall 发表于 2012-12-27 10:13
楼主说的是非无菌原料药。

我们有这种品种，由于我们的制剂工艺对原料药只除菌，并不除内毒素（超滤的话 ...

同意！

不过，好像我还没有看到聚乙烯袋做细菌内毒素检测的，能否将COA贴出？

我认为内包用的聚乙烯袋只要是药用的就行了（控制微生物限度）！
至外外包，应没有什么特殊要求，那怕是纸箱都可！
因为你的产品是非菌的！

gvudq · 发表于 2013-4-17 08:23:57

真精神！！！！！！

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icedy · 发表于 2013-4-20 13:15:20

我觉得大家很多关键点都说到了。但是应该注意，内毒素最常见产生的途径，还是微生物生长。因为内毒素是细胞内壁脂多糖嘛，所以铝盖等包材的控制内毒素，除了上述各位专家的意见外，觉得控制微生物限度即可。比如用塑料袋，控制袋子微生物限度是第一位的，要求袋子的内毒合格，目前国内的包材厂家真不一定能做到，

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