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本帖最后由 石头968 于 2015-4-3 09:36 编辑
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最近几天讨论了HVAC系统的PQ和日常监控，很多人留言让我再讨论一下水系统的PQ和日常监控。其实，在各种规范和指南中，空调系统的验证阶段与周期，大部分都是按照水系统的验证阶段划分来做的，什么第一阶段、第二阶段、第三阶段，5天、7天、21天，如果做一轮儿用不了5天、7天、21天，或者根本不够用，每次药企“洁净环境和水的验证”，都需要三、五十个人三班倒，都把人折腾死，我觉得是过于复杂了一些，所以才有了前几天的HVAC的PQ讨论。 实际上有一种更简单的办法，那就是把“洁净空气、纯化水、注射用水、纯蒸汽……”当做“产品”来管理（本来也就是生产出来的产品），有自己的“质量标准、工艺规程、关键工艺参数”，我们把它视为药品生产过程不可缺少的、由自己公司直接生产的重要“原辅料”，那么，他的验证还有必要搞那么复杂吗？按照产品“工艺验证”的思路与理念来做，一切就OK了！ 之所以搞那么复杂，我觉得可能是初期设备的技术水平和制造工艺的不稳定性造成大家谈虎色变，随着技术的进步，生产工艺也越来越稳定，管理也越来越简单，即使它再重要，会比主要“原料”重要吗？最多相当吧！ 其实我们对于公用系统的确认与验证管理，可以完全按照“产品”的管理思路来，制定“洁净空气、纯化水、注射用水、纯蒸汽……”的“质量标准、工艺规程、工艺验证方案”，对于公用系统进行DQ、IQ、OQ之后，接着进行“洁净空气、纯化水、注射用水、纯蒸汽……”的“工艺验证”，然后进入日常监测。 以上，还只是我的良好愿望，大家可以参与讨论。 按照常规的、传统的水系统验证方法，水系统的PQ验证周期，中国的 GMP指南有明确的推荐天数， 别的国家的指南，推荐天数大同小异，大家都认为这些“阶段”这些周期“天数”不能越雷池一步，当然，他们都有其很重要的合理性、合规性，都有大把的理由要说服你。
那么最近我一直在想一个问题，水系统的验证，PQ真的必须要三个阶段“2-4周、2-4周、至少一年”吗？那么水系统的验证如果放行用于生产环节，又至少需要几天，哪个阶段可以放行？放行后，就转入日常监测，日常监控水质和运行参数，定期回顾水质检验数据和关键运行参数，不行吗？非要“2-4周、2-4周……”吗？
我想大家可以先考虑一下这几个问题：
1、制药工艺用水，作为制药工艺中重要的一种与物料直接接触的介质、作为一种清洁剂、一种配液的溶剂，或者说作为一种重要的辅料，难道他比其他的原料、辅料更重要？他的质量，比原辅料更严格？他的风险，比原辅料更大？原辅料，也只是做供应商审计、检验检测、参与工艺验证三批，就可以了。
2、制药用水，如果因为是我们自己制造的，我们就要严格控制生产过程，那么，我们自己生产的药品成品，不也是只做三批工艺验证，做稳定性考察，就可以放行销售了吗？
3、对于所有的制药用水，我们公司有自己的“工艺规程、质量标准、取样规程、检验规程、关键质量属性、关键工艺参数……”我们都进行了严格的过程控制，那么，对于工艺用水的验证，我们为什么不能生产三批作为水的工艺验证呢？你是说“水”，比最终的药品成品更重要吗？
4、你可能会说水是循环的，不是按照批次制造和使用的，所以不能按照水的批次验证，那么我是否只要按照批次生产工艺用水，按照批次使用，就可以只做三批的验证了？或者跟着药品生产三批药品的工艺验证，就可以了。
5、如果我们是工业园区统一供水，包括纯化水、注射用水、纯蒸汽，我们公司没有水系统的制备系统，或者说我们是一罐一罐买来的纯化水、注射用水，我们是不是就可以不做水系统的验证了，只做供应商审计和入厂全检，就好了？
6、制药工艺用水，固然很重要，但是GMP往往是对于自己无能为力的事情控制的比较松，而对于自己能够控制的东西，就无限放大风险，无限扩大验证范围和程度，这是一种怪现象，也就是说，风险的评估不是平等的，而是专拣软柿子来捏。
7、一般直接用于工艺生产的工艺设备，都是只做IQ/OQ，就可以放行的，PQ可以在工艺验证中同步实施，跟着工艺验证三批，就可以了，这是大家都可以接受的理念，那么，水系统设备是不是比这些工艺设备更重要呢？当然不是，你可能会说水系统设备的复杂性，但是真的很复杂吗？
8、对于十数年前制定的水系统的验证三个阶段的周期，是基于当时水系统设备的技术成熟度和技术水平而来的，因为当时，反渗透膜的制造技术水平，氩弧焊尤其是自动焊工艺的推广，蒸馏水机的制造技术，包括设备机械加工精度和制造工艺、电气自控水平的限制、检验检测手段的限制，确实经常出现各种各样的很多问题，但是现在，随着制药工艺用水设备的进化，随着制造水平和自控水平的提高，设备的技术成熟度大大提高了，风险大大降低了。
9、对于水系统设备，只要你选型先进、配置合理、材质合格，安装正确、焊接符合要求、工艺合理、运行良好、维护得当、培训到位、操作人员认真负责……，水质就一定应该是合格的、稳定的，而这所有的一切，不是靠验证多长时间就能够保证的，从这方面来说，验证三天和100天，效果是一样的，有偏差，还得从头再来。当然，日常监测，也可以证明系统的长期稳定性、四季水质的变化适应性和温度适应性。
10、GEP控制不严格，先天性不足，光靠验证，解决不了任何问题。验证的时间，也不是越长越好！其实前面都做好了，后面所有的工作，只做一遍，就足够了。验证的范围和程度，需要真正的风险评估确定，风险评估，需要有足够的应用经验、足够的科学技术知识、足够的……如果只会死搬指南要求，只会看别人怎么做就怎么做听别人怎么说就怎么说，搬着GMP书本和GMP指南书本来应付GMP检查，哪绝不是真正的实施GMP。
以上，仅供讨论！ 欢迎报名参加4月11-12日山东潍坊 蒲公英论坛第七届年会！对不起，参会和辩论赛都满员了，等下一届吧，有什么需要帮助的可以和我直接联系！ 对了，4月份广州有一期培训，有兴趣的可以去看看，请点击“阅读原文”！
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发表于 2015-4-3 09:34:22
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